Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Aripilek 5 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie stosowania leku Aripilek

Arypiprazol, substancja czynna preparatu Aripilek, został poddany szeregowi szczegółowych badań przedklinicznych, mających na celu ocenę jego bezpieczeństwa przed wprowadzeniem do stosowania klinicznego. Dane niekliniczne pochodzące z konwencjonalnych badań farmakologicznych dotyczących bezpieczeństwa, badań toksyczności po podaniu wielokrotnym, genotoksyczności, rakotwórczości oraz toksycznego wpływu na rozród i rozwój potomstwa, nie wykazały szczególnego zagrożenia dla człowieka.¹

Toksyczność po podaniu wielokrotnym

W badaniach przedklinicznych istotne działania toksyczne arypiprazolu obserwowano wyłącznie po zastosowaniu dawek lub stopniu narażenia znacznie przekraczających maksymalne dawki lub narażenie występujące u ludzi. Obserwacje te wskazują, że takie działania są ograniczone lub nie występują w praktyce klinicznej.²

Długoterminowe badania toksykologiczne wykazały zależny od dawki toksyczny wpływ na nadnercza u szczurów, który obejmował:

• Gromadzenie barwnika lipofuscyny w nadnerczach
• Obumieranie komórek miąższowych nadnerczy

Efekty te obserwowano u szczurów po 104 tygodniach podawania arypiprazolu w dawkach od 20 mg/kg mc. na dobę do 60 mg/kg mc. na dobę. Średnia wartość AUC w stanie stacjonarnym przekraczała od 3 do 10 razy wartość występującą u ludzi po podaniu maksymalnej zalecanej dawki.³

Potencjał rakotwórczy

W badaniach długoterminowych zaobserwowano zwiększenie częstości występowania raków nadnerczy, a także skojarzonej częstości występowania gruczolaków lub raków nadnerczy u samic szczurów otrzymujących arypiprazol w dawce 60 mg/kg mc. na dobę. Przy tej dawce średnia wartość AUC w stanie stacjonarnym przekraczała 10 razy wartość występującą u ludzi po podaniu maksymalnej zalecanej dawki.⁴

Istotne jest odnotowanie, że największa ekspozycja nie powodująca powstawania nowotworów u samic szczurów odpowiadała 7-krotnie większej ekspozycji niż ekspozycja występująca u ludzi po stosowaniu zalecanej dawki terapeutycznej.⁵

Efekty metaboliczne i kamica żółciowa

W badaniach na naczelnych stwierdzono występowanie kamicy żółciowej jako następstwo odkładania się siarczanowych sprzężonych związków hydroksylowanych metabolitów arypiprazolu w żółci małp. Efekt ten obserwowano u małp, którym wielokrotnie podawano doustnie dawki leku od 25 mg/kg mc. na dobę do 125 mg/kg mc. na dobę. Ekspozycja przy tych dawkach charakteryzowała się następującymi parametrami:

• Średnia wartość AUC w stanie stacjonarnym była od 1 do 3 razy większa niż wartość występująca u ludzi po podaniu maksymalnej zalecanej dawki klinicznej
• Od 16 do 81 razy wyższa niż po podaniu maksymalnej dawki zalecanej na podstawie przeliczenia mg/m² pc.

⁶

Należy jednak podkreślić, że stężenie sprzężonych związków siarczanowych hydroksyarypiprazolu w żółci człowieka, podczas stosowania najwyższej proponowanej dawki 30 mg na dobę, nie przekraczało 6% stężenia stwierdzanego w żółci małp podczas trwającego 39 tygodni badania i jest znacznie mniejsze (6%) niż granica rozpuszczalności określona in vitro.⁷

Toksyczność u młodych zwierząt

W badaniach toksykologicznych prowadzonych na młodych szczurach i psach po podaniu wielokrotnym profil toksyczności arypiprazolu był porównywalny z profilem obserwowanym u dorosłych zwierząt. Co istotne, nie znaleziono dowodów na neurotoksyczność ani niepożądany wpływ na rozwój u młodych zwierząt.⁸

Genotoksyczność

Przeprowadzone w pełnym zakresie standardowe badania genotoksyczności wykazały, że arypiprazol nie ma właściwości genotoksycznych. Jest to istotna informacja w kontekście potencjalnego ryzyka mutagennego i kancerogennego.⁹

Wpływ na rozród i rozwój

W badaniach toksycznego wpływu na reprodukcję stwierdzono, że arypiprazol nie zaburzał płodności.¹⁰ Zaobserwowano jednak toksyczny wpływ na rozwój, który obejmował:

• Zależne od dawki opóźnienie płodowej mineralizacji kości u szczurów
• Możliwy wpływ teratogenny u szczurów, którym podawano dawki subterapeutyczne (oceniane na podstawie wartości AUC)
• Możliwy wpływ teratogenny u królików, którym podawano dawki powodujące ekspozycję 3 i 11 razy przewyższającą wartość AUC występującą w stanie stacjonarnym po zastosowaniu dawek maksymalnych zalecanych u ludzi

¹¹

Dodatkowo stwierdzono toksyczny wpływ na ciężarne samice podczas podawania dawek podobnych do tych, które powodują toksyczny wpływ na rozwój.¹²

Ocena zależności dawka-efekt w badaniach przedklinicznych

Całościowa ocena danych przedklinicznych wskazuje, że arypiprazol wykazuje akceptowalny profil bezpieczeństwa przy stosowaniu dawek terapeutycznych. Efekty toksyczne obserwowano głównie przy ekspozycjach znacznie przekraczających ekspozycję terapeutyczną u ludzi, co sugeruje, że ryzyko wystąpienia tych efektów w praktyce klinicznej jest ograniczone.¹³