Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Allergodil 1 mg/ml (0,1%)

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie stosowania leku

Chlorowodorek azelastyny, substancja czynna produktu leczniczego Allergodil, został poddany szczegółowym badaniom przedklinicznym, które dostarczyły istotnych informacji na temat jego profilu bezpieczeństwa. Poniżej przedstawiono szczegółowe dane z badań toksykologicznych, mutagennych, rakotwórczych oraz wpływu na reprodukcję.¹

Toksyczność ostra

W badaniach toksyczności ostrej po podaniu doustnym chlorowodorku azelastyny dorosłym zwierzętom zaobserwowano działanie na ośrodkowy układ nerwowy (OUN) objawiające się zmniejszeniem ruchliwości spontanicznej, pobudzeniem, drżeniami oraz skurczami. Objawy te występowały przy dawkach 300-1700 razy większych od maksymalnej dawki dobowej stosowanej u ludzi, w zależności od masy ciała i gatunku zwierząt. U młodych szczurów podobne efekty toksyczne obserwowano już przy dawkach około 100-krotnie przekraczających dawkę terapeutyczną u ludzi.²

Toksyczność po podaniu wielokrotnym

Podczas badań toksyczności po wielokrotnym podaniu doustnym chlorowodorku azelastyny u szczurów i psów, pierwsze objawy toksyczności zaobserwowano dopiero przy dawkach 75-krotnie większych od maksymalnej dawki dobowej stosowanej u ludzi.³

W badaniach na szczurach, którym podawano doustnie dawki 200-krotnie przewyższające dawkę terapeutyczną stosowaną u ludzi (w przeliczeniu na masę ciała), zidentyfikowano narządy docelowe toksyczności:

• Wątroba – obserwowano zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych (AspAT, AlAT, fosfataza zasadowa), zwiększenie masy narządu, hipertrofię i stłuszczenie komórek
• Nerki – stwierdzono zwiększenie stężenia azotu mocznikowego, zwiększenie objętości moczu, zwiększone wydalanie elektrolitów (jonów sodowych, potasowych i chlorkowych) oraz zwiększenie masy narządu

Istotny jest fakt, że dawki nie wywołujące objawów toksyczności, zarówno u młodych, jak i dojrzałych zwierząt, były co najmniej 30-krotnie większe od maksymalnej doustnej dawki terapeutycznej stosowanej u ludzi.⁴

Szczególnie istotne w kontekście stosowania produktu Allergodil jako aerozolu do nosa są wyniki badań podawania donosowego przez 6 miesięcy. W tych badaniach szczurom i psom podawano maksymalne możliwe dawki (u szczurów około 130-krotnie, u psów około 25-krotnie większe od dawek terapeutycznych stosowanych do nosa u ludzi), nie stwierdzając ani toksycznego działania miejscowego, ani specyficznej toksyczności narządowej.⁵

Właściwości uczulające

W badaniach na świnkach morskich chlorowodorek azelastyny nie wykazywał właściwości uczulających, co ma istotne znaczenie dla bezpieczeństwa stosowania w schorzeniach alergicznych.⁶

Mutagenność i rakotwórczość

Chlorowodorek azelastyny został dokładnie przebadany pod kątem potencjalnego działania mutagennego i rakotwórczego. W testach przeprowadzonych zarówno w warunkach in vivo, jak i in vitro, substancja nie wykazała działania mutagennego. Również w długoterminowych badaniach przeprowadzonych na myszach i szczurach nie wykazano działania rakotwórczego.⁷

Toksyczny wpływ na reprodukcję

Badania na zwierzętach wykazały, że małe ilości chlorowodorku azelastyny przenikają przez barierę łożyska oraz do mleka matki. Przeprowadzono kompleksowe badania embriotoksyczności na trzech gatunkach zwierząt (szczury, myszy i króliki) po podaniu doustnym chlorowodorku azelastyny.⁸

Wyniki tych badań wskazują na:

• Objawy działania teratogennego zaobserwowano tylko u myszy przy dawce 68,6 mg/kg masy ciała na dobę podawanej ciężarnym samicom.
• Najmniejsza dawka podana doustnie wywołująca objawy embriotoksyczne u wszystkich trzech badanych gatunków wynosiła 30 mg/kg masy ciała na dobę.
• U szczurów, którym podawano dawki do 30 mg/kg masy ciała na dobę doustnie w ostatnim trymestrze ciąży i w okresie laktacji, nie obserwowano zaburzeń rozwojowych płodu, nieprawidłowości w przebiegu porodu ani zaburzeń rozwoju potomstwa.

W badaniach wpływu na płodność u samic szczurów uzyskano niejednoznaczne wyniki. W jednym z dwóch przeprowadzonych badań zaobserwowano zaburzenia płodności po podaniu dawki 3 mg/kg masy ciała na dobę doustnie i większej, natomiast w drugim badaniu nie stwierdzono wpływu na płodność przy dawkach do 30 mg/kg masy ciała na dobę podawanych doustnie.⁹

Podsumowanie danych przedklinicznych

Dane przedkliniczne dotyczące chlorowodorku azelastyny, substancji czynnej produktu Allergodil (1 mg/ml, 0,1%), aerozol do nosa, roztwór, wskazują na szeroki margines bezpieczeństwa stosowania tego leku. Szczególnie istotne jest, że dawki toksyczne wielokrotnie przewyższały dawki terapeutyczne stosowane u ludzi, a badania długoterminowe przy podawaniu donosowym nie wykazały ani działania toksycznego miejscowego, ani ogólnoustrojowego. Brak działania mutagennego i rakotwórczego dodatkowo potwierdza bezpieczeństwo stosowania chlorowodorku azelastyny.¹⁰