Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie stosowania trifarotenu – wprowadzenie

Przedkliniczne dane dotyczące bezpieczeństwa stosowania trifarotenu, substancji czynnej preparatu Aklief (50 mikrogramów/g, krem), pochodzą z szeregu badań farmakologicznych i toksykologicznych. Należy zaznaczyć, że w przypadku badań na zwierzętach, obliczenia wielokrotności ekspozycji ogólnoustrojowej w porównaniu do ekspozycji u ludzi oparte były na porównaniach pola pod krzywą (AUC) dla dawki 2 g kremu Aklief, stosowanej miejscowo raz na dobę u człowieka.¹

Podstawowe badania bezpieczeństwa przedklinicznego

Konwencjonalne badania przedkliniczne obejmujące badania farmakologiczne dotyczące bezpieczeństwa, badania toksyczności po podaniu wielokrotnym, genotoksyczności oraz potencjalnego działania rakotwórczego nie wykazały szczególnego zagrożenia dla człowieka związanego ze stosowaniem trifarotenu.²

Toksyczność po podaniu wielokrotnym

W badaniach toksyczności po podaniu wielokrotnym trifarotenu na skórę, prowadzonych przez okres do 9 miesięcy u świń miniaturowych, zaobserwowano bardzo niską ekspozycję ogólnoustrojową na trifaroten, często poniżej granicy oznaczalności metody analitycznej. Nie stwierdzono efektów ogólnoustrojowych związanych z podawaniem substancji. Jedynym istotnym klinicznie efektem było odwracalne podrażnienie skóry w miejscach aplikacji preparatu.³

Toksyczność reprodukcyjna i teratogenność

Działanie teratogenne i embriotoksyczne

Badania reprodukcji przeprowadzone na zwierzętach wykazały, że doustne podawanie trifarotenu ciężarnym szczurom i królikom w okresie organogenezy wywierało działanie teratogenne i embriotoksyczne. Efekty te obserwowano przy ekspozycjach (AUC) od 1614 do 18245 razy większych niż u ludzi (w przypadku szczurów) oraz od 800 do 4622 razy większych niż u ludzi (w przypadku królików) przy maksymalnej zalecanej dla ludzi dawce (MRHD) wynoszącej 2 g.⁴

Istotne jest jednak, że trifaroten nie wykazywał działania teratogennego u szczurów i królików przy ekspozycji ogólnoustrojowej odpowiednio 534 i 98 razy większej niż ekspozycja obserwowana u ludzi.⁵

Rozwój przed- i pourodzeniowy

W badaniach oceniających wpływ trifarotenu na rozwój przed- i pourodzeniowy u szczurów nie stwierdzono negatywnego wpływu substancji, nawet przy najwyższych badanych dawkach doustnych. Dawki te odpowiadały ekspozycji ogólnoustrojowej (AUC) od 595 do 1877 razy większej niż ekspozycja obserwowana u ludzi przy zastosowaniu zalecanej dawki.⁶

Wpływ na płodność i funkcje rozrodcze

Płodność u szczurów

Trifaroten podawany doustnie szczurom nie wykazywał niekorzystnego wpływu na płodność przy ekspozycji około 1754 razy większej niż u ludzi w przypadku samców oraz 1877 razy większej w przypadku samic, przy zastosowaniu dawki 2 g u ludzi.⁷

Wpływ na funkcje rozrodcze u psów

Po doustnym podaniu trifarotenu psom zaobserwowano degenerację komórek zarodkowych z piknotycznymi/apoptotycznymi komórkami zarodkowymi już od poziomu najmniejszej badanej dawki 0,2 mg/kg mc./dobę, odpowiadającej 1170 razy większej ekspozycji ogólnoustrojowej niż ekspozycja u ludzi. U wszystkich zwierząt, u których wystąpiła degeneracja komórek germinalnych, obserwowano również hipospermatogenezę oraz szczątki w najądrzach. Po 8 tygodniach nie odnotowano całkowitego ustąpienia opisanych zmian, co sugeruje przedłużone i prawdopodobnie przewlekłe działanie trifarotenu. Ponieważ efekty te obserwowano również przy najmniejszych badanych dawkach, ich znaczenie dla mniejszych dawek pozostaje nieznane.⁸

Przenikanie do mleka matki

W badaniu przeprowadzonym na szczurach po doustnym podaniu trifarotenu wykazano, że substancja czynna i/lub jej metabolity przenikają do mleka matki.⁹

Zestawienie danych z badań przedklinicznych trifarotenu