Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania produktu Aderolio

Stosowanie ewerolimusu wiąże się z potencjalnymi zagrożeniami, które wymagają szczególnej uwagi podczas leczenia pacjentów po przeszczepieniu narządów. Poniżej przedstawiono szczegółowe informacje dotyczące bezpieczeństwa stosowania leku Aderolio oraz konieczne środki ostrożności.¹

Postępowanie w immunosupresji

Ewerolimus w badaniach klinicznych stosowano jednocześnie z cyklosporyną w mikroemulsji, bazyliksymabem lub takrolimusem i kortykosteroidami. Należy zauważyć, że połączenia ewerolimusu z innymi lekami immunosupresyjnymi nie zostały odpowiednio przebadane. Szczególną ostrożność zaleca się w przypadku pacjentów z dużym ryzykiem immunologicznym, gdyż w tej grupie również nie przeprowadzono odpowiednich badań.²

Leczenie indukcyjne tymoglobuliną

Szczególnej ostrożności wymaga stosowanie indukcji tymoglobuliną (króliczą globuliną antytymocytarną) w połączeniu ze schematem leczenia zawierającym ewerolimus, cyklosporynę i kortykosteroidy. W badaniu klinicznym A2310 u pacjentów po przeszczepieniu serca, którzy wcześniej otrzymali indukcję króliczą globuliną antytymocytarną, obserwowano zwiększoną częstość ciężkich zakażeń, w tym zakończonych zgonem, w pierwszych trzech miesiącach po transplantacji.³

Ciężkie zakażenia i zakażenia oportunistyczne

Pacjenci otrzymujący leczenie immunosupresyjne z ewerolimusem narażeni są na zwiększone ryzyko zakażeń oportunistycznych (bakteryjnych, grzybiczych, wirusowych, pierwotniakowych). Szczególnie niebezpieczne są:

• Nefropatia związana z zakażeniem wirusem BK – może prowadzić do dysfunkcji nerki przeszczepionej
• Postępująca wieloogniskowa leukoencefalopatia (PML) związana z zakażeniem wirusem JC – poważne powikłanie neurologiczne

Zakażenia te często wiążą się z dużym całkowitym obciążeniem immunosupresyjnym i mogą prowadzić do ciężkich lub śmiertelnych stanów. Lekarze powinni uwzględnić te zakażenia w diagnostyce różnicowej u pacjentów z zahamowaną czynnością układu odpornościowego, u których występuje pogarszająca się czynność nerek lub objawy neurologiczne. W trakcie leczenia ewerolimusem odnotowano przypadki zakażeń i posocznicy zakończonych zgonem.⁴

W badaniach klinicznych z ewerolimusem zalecano stosowanie profilaktyki przeciwdrobnoustrojowej przeciwko zapaleniu płuc wywołanemu przez Pneumocystis jiroveci (carinii) oraz zakażeniom wywołanym przez wirusa cytomegalii (CMV), szczególnie u pacjentów z grupy zwiększonego ryzyka rozwoju zakażeń oportunistycznych.⁵

Zaburzenia czynności wątroby

U pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby konieczne jest ścisłe kontrolowanie minimalnego stężenia ewerolimusu w pełnej krwi (C₀) i odpowiednie dostosowanie dawki. Ze względu na dłuższy okres półtrwania ewerolimusu u tych pacjentów, należy monitorować stężenie terapeutyczne po rozpoczęciu leczenia lub modyfikacji dawki aż do uzyskania stabilnego stężenia.⁶

Interakcje lekowe

Interakcje z doustnymi substratami CYP3A4

Zachowanie ostrożności jest konieczne przy jednoczesnym stosowaniu ewerolimusu z doustnymi substratami CYP3A4 o wąskim indeksie terapeutycznym. Gdy ewerolimus jest przyjmowany z takimi substratami (np. pimozyd, terfenadyna, astemizol, cyzapryd, chinidyna lub pochodne alkaloidów sporyszu), należy monitorować pacjenta pod kątem wystąpienia działań niepożądanych opisanych w ChPL tych substratów.⁷

Interakcje z silnymi inhibitorami lub induktorami CYP3A4 i (lub) glikoproteiną P (PgP)

Nie zaleca się jednoczesnego stosowania ewerolimusu z:

• Silnymi inhibitorami CYP3A4 i (lub) PgP (ketokonazol, itrakonazol, worykonazol, klarytromycyna, telitromycyna, rytonawir) – mogą zwiększać stężenie ewerolimusu we krwi
• Silnymi induktorami CYP3A4 i (lub) PgP (ryfampicyna, ryfabutyna, karbamazepina, fenytoina) – mogą obniżać stężenie ewerolimusu we krwi

Takie połączenia można rozważyć jedynie, gdy korzyści przewyższają ryzyko. W przypadku konieczności jednoczesnego stosowania induktorów lub inhibitorów CYP3A4/PgP zaleca się monitorowanie minimalnego stężenia ewerolimusu we krwi pełnej oraz stanu klinicznego pacjenta zarówno podczas jednoczesnego podawania, jak i po przerwaniu leczenia. Może być konieczna modyfikacja dawki ewerolimusu.⁸

Chłoniaki i inne nowotwory złośliwe

U pacjentów przyjmujących schemat leczenia obejmujący leki immunosupresyjne, w tym ewerolimus, istnieje zwiększone ryzyko rozwoju chłoniaków i innych nowotworów złośliwych, szczególnie skóry. Ryzyko to jest bardziej związane z czasem trwania i intensywnością immunosupresji niż ze stosowaniem konkretnego produktu leczniczego. Zaleca się:

• Regularne kontrolowanie pacjentów pod kątem rozwoju nowotworów skóry
• Ograniczenie ekspozycji na promieniowanie UV i światło słoneczne
• Stosowanie odpowiednich filtrów przeciwsłonecznych

⁹

Hiperlipidemia

Jednoczesne stosowanie ewerolimusu z cyklosporyną w mikroemulsji lub takrolimusem u pacjentów po przeszczepieniu wiąże się ze zwiększeniem stężenia cholesterolu i triglicerydów w surowicy. W związku z tym należy:

• Monitorować pacjentów pod kątem hiperlipidemii
• W razie konieczności zastosować leki zmniejszające stężenie lipidów
• Zmodyfikować dietę pacjenta

U pacjentów z rozpoznaną hiperlipidemią należy ocenić stosunek ryzyka do korzyści przed rozpoczęciem leczenia immunosupresyjnego zawierającego ewerolimus. Podobnie, u pacjentów z ciężką, oporną na leczenie hiperlipidemią należy ponownie ocenić stosunek ryzyka do korzyści z kontynuacji leczenia ewerolimusem. Podczas stosowania inhibitorów reduktazy HMG-CoA (statyny) i/lub fibratów należy kontrolować pacjentów pod kątem rozwoju rabdomiolizy i innych działań niepożądanych.¹⁰

Obrzęk naczynioruchowy

Stosowanie ewerolimusu wiązało się z wystąpieniem obrzęku naczynioruchowego. W większości zgłoszonych przypadków pacjenci otrzymywali jednocześnie inhibitory konwertazy angiotensyny (ACEI), co zwiększa ryzyko tego powikłania.¹¹

Zaburzenia czynności nerek

U pacjentów po przeszczepieniu nerki lub serca ewerolimus stosowany z pełną dawką cyklosporyny zwiększa ryzyko zaburzeń czynności nerek. W celu uniknięcia takich zaburzeń konieczne jest zmniejszenie dawki cyklosporyny stosowanej jednocześnie z ewerolimusem. U pacjentów ze zwiększonym stężeniem kreatyniny w surowicy należy rozważyć zmiany w schemacie leczenia immunosupresyjnego, szczególnie zmniejszenie dawki cyklosporyny.¹²

W badaniu z udziałem pacjentów po przeszczepieniu wątroby nie stwierdzono, aby ewerolimus podawany podczas zmniejszonej ekspozycji na takrolimus pogarszał czynność nerek w porównaniu z takrolimusem w standardowej ekspozycji bez ewerolimusu. U wszystkich pacjentów należy regularnie kontrolować czynność nerek i zachować ostrożność przy jednoczesnym podawaniu innych leków o znanym niekorzystnym działaniu na czynność nerek.¹³

Białkomocz

Stosowanie ewerolimusu z inhibitorami kalcyneuryny u biorców przeszczepów wiązało się ze zwiększonym białkomoczem. Ryzyko to wzrasta przy większych stężeniach ewerolimusu we krwi. U pacjentów po przeszczepieniu nerki z lekkim białkomoczem, otrzymujących podtrzymujące leczenie immunosupresyjne z inhibitorem kalcyneuryny (CNI), po zastąpieniu CNI ewerolimusem obserwowano nasilenie białkomoczu, które ustępowało po przerwaniu stosowania ewerolimusu i ponownym zastosowaniu CNI. Nie ustalono bezpieczeństwa i skuteczności zmiany z CNI na ewerolimus u tych pacjentów. Pacjentów leczonych produktem Aderolio należy monitorować pod kątem białkomoczu.¹⁴

Zakrzepica w przeszczepionej nerce

Zgłaszano zwiększone ryzyko zakrzepicy w naczyniach tętniczych i żylnych nerki, prowadzącej do utraty przeszczepu, najczęściej w ciągu pierwszych 30 dni po transplantacji. Ta powikłanie wymaga szczególnej uwagi u pacjentów po przeszczepieniu nerki otrzymujących ewerolimus.¹⁵

Zaburzenia gojenia się ran

Ewerolimus, podobnie jak inne inhibitory mTOR, może zaburzać proces gojenia, zwiększając częstość powikłań po przeszczepieniu, takich jak:

• Rozchodzenie się brzegów rany
• Gromadzenie się płynu
• Zakażenie rany

Wymienione powikłania mogą wymagać dalszej interwencji chirurgicznej. U pacjentów po przeszczepieniu nerki najczęściej zgłaszaną komplikacją jest torbiel limfatyczna, która częściej występuje u osób z większym wskaźnikiem masy ciała. Wysięk osierdziowy i opłucnowy występuje ze zwiększoną częstością u pacjentów po przeszczepieniu serca, a przepukliny pooperacyjne u pacjentów po przeszczepieniu wątroby.¹⁶

Mikroangiopatia zakrzepowa/zakrzepowa plamica małopłytkowa/zespół hemolityczno-mocznicowy

Jednoczesne stosowanie ewerolimusu i inhibitora kalcyneuryny (CNI) może zwiększać ryzyko wystąpienia wywołanych przez CNI powikłań w postaci:

• Zespołu hemolityczno-mocznicowego (HUS)
• Zakrzepowej plamicy małopłytkowej (TTP)
• Mikroangiopatii zakrzepowej (TMA)

¹⁷

Szczepienia

Leki immunosupresyjne, w tym ewerolimus, mogą wpływać na odpowiedź na szczepionki, a szczepienia w trakcie immunosupresji mogą być mniej skuteczne. Należy unikać stosowania szczepionek zawierających żywe drobnoustroje u pacjentów leczonych ewerolimusem.¹⁸

Choroby śródmiąższowe płuc/nieinfekcyjne zapalenie płuc

U pacjentów z objawami sugerującymi infekcyjne zapalenie płuc, którzy nie odpowiadają na antybiotykoterapię, oraz u pacjentów, u których wykluczono infekcyjne, nowotworowe i inne niezwiązane z lekiem przyczyny, należy rozważyć rozpoznanie choroby śródmiąższowej płuc (ILD). U pacjentów otrzymujących ewerolimus zgłaszano przypadki ILD, które zazwyczaj ustępowały po odstawieniu leku, z leczeniem glikokortykosteroidami lub bez nich. Odnotowano jednak także przypadki zakończone zgonem.¹⁹

Wystąpienie cukrzycy

Wykazano, że u biorców przeszczepów ewerolimus zwiększa ryzyko wystąpienia cukrzycy. U pacjentów leczonych produktem Aderolio należy ściśle kontrolować stężenie glukozy we krwi.²⁰

Niepłodność mężczyzn

Istnieją doniesienia literaturowe o przypadkach odwracalnej azoospermii i oligospermii u pacjentów leczonych inhibitorami mTOR. Ponieważ badania niekliniczne toksykologiczne wykazały, że ewerolimus może zmniejszać spermatogenezę, niepłodność mężczyzn należy brać pod uwagę jako ryzyko związane z długotrwałym leczeniem produktem Aderolio.²¹

Ryzyko nietolerancji substancji pomocniczych

Produkt Aderolio zawiera laktozę i nie powinien być stosowany u pacjentów z rzadko występującą dziedziczną nietolerancją galaktozy, brakiem laktazy lub zespołem złego wchłaniania glukozy-galaktozy. Zawartość laktozy w poszczególnych dawkach produktu Aderolio wynosi:

• Aderolio 0,25 mg – 53 mg laktozy
• Aderolio 0,5 mg – 79 mg laktozy
• Aderolio 0,75 mg – 118 mg laktozy
• Aderolio 1,0 mg – 157 mg laktozy

^{22 23}