Właściwości farmakokinetyczne ewerolimusu

Ewerolimus jest substancją czynną leku Aderolio, który jest dostępny w postaci tabletek w dawkach 0,25 mg, 0,5 mg, 0,75 mg i 1,0 mg. Poniżej przedstawiono szczegółową charakterystykę farmakokinetyczną tego związku z uwzględnieniem procesów wchłaniania, dystrybucji, metabolizmu i wydalania oraz analiz farmakokinetycznych w różnych grupach pacjentów.¹

Wchłanianie

Po podaniu doustnym maksymalne stężenia ewerolimusu we krwi pacjenta występują po 1-2 godzinach od przyjęcia leku. Ważną cechą farmakokinetyki ewerolimusu jest proporcjonalność stężeń we krwi do zastosowanej dawki w zakresie 0,25-15 mg. Badania porównawcze wykazały, że względna biodostępność ewerolimusu w tabletkach do sporządzania zawiesiny w porównaniu z tabletkami wynosi 0,90 (90% CI 0,76-1,07) na podstawie stosunku AUC tych postaci farmaceutycznych.²

Przyjmowanie leku z pokarmem może znacząco wpływać na jego farmakokinetykę. Spożycie tabletek z bogatotłuszczowym posiłkiem powoduje zmniejszenie wartości maksymalnego stężenia (Cmax) o 60% oraz pola pod krzywą stężenia leku w czasie (AUC) o 16%. W celu uniknięcia zmienności wchłaniania i zapewnienia stałej ekspozycji na lek, zaleca się przyjmowanie produktu leczniczego Aderolio konsekwentnie albo z posiłkiem, albo bez jedzenia.³

Dystrybucja

Ewerolimus charakteryzuje się specyficzną dystrybucją w organizmie. Stosunek dystrybucji pełna krew/osocze dla ewerolimusu jest zależny od stężenia leku i w zakresie od 5 do 5000 ng/ml wynosi od 17% do 73%. U zdrowych osób oraz u pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby ewerolimus wiąże się z białkami osocza w około 74%.⁴

Objętość dystrybucji związana z fazą końcową (Vz/F) u pacjentów po przeszczepieniu nerki otrzymujących leczenie podtrzymujące wynosi 342 ± 107 l. Natomiast objętość dystrybucji w kompartmencie centralnym (Vc/F), określona na podstawie populacyjnej analizy farmakokinetycznej, wynosi 110 l z 36% zmiennością międzyosobniczą.⁵

Metabolizm

Ewerolimus jest substratem dla enzymu CYP3A4 oraz glikoproteiny P. Po podaniu doustnym jest on głównym składnikiem krążącym we krwi człowieka. W ludzkiej krwi wykryto sześć głównych metabolitów ewerolimusu, w tym:⁶

• trzy metabolity powstałe poprzez wprowadzenie do cząsteczki jednej grupy hydroksylowej
• dwa produkty hydrolizy o otwartym pierścieniu
• związek powstały ze sprzężenia ewerolimusu z fosfatydylocholiną

Metabolity te zidentyfikowano również u zwierząt poddanych badaniom toksyczności. Wykazują one około 100-krotnie mniejszą aktywność niż substancja macierzysta. Dlatego uważa się, że to ewerolimus ma główny udział w ogólnej aktywności farmakologicznej leku.⁷

Wydalanie

Badania z zastosowaniem ewerolimusu znakowanego radioaktywnie u pacjentów po przeszczepieniu otrzymujących cyklosporynę wykazały, że większość (80%) radioaktywności była wydalana z kałem, a tylko niewielka ilość (5%) wydalana w moczu. Co istotne, związku macierzystego nie stwierdzono ani w moczu, ani w kale, co wskazuje na jego całkowity metabolizm przed wydaleniem.⁸

Farmakokinetyka w stanie stacjonarnym

Parametry farmakokinetyczne ewerolimusu są porównywalne u pacjentów po przeszczepieniu nerki i serca, otrzymujących ewerolimus dwa razy na dobę jednocześnie z cyklosporyną w mikroemulsji. Stan stacjonarny osiągany jest stosunkowo szybko, przed 4. dniem leczenia, z kumulacją leku we krwi w stężeniach 2-3-krotnie większych od ekspozycji uzyskanej po podaniu pierwszej dawki.⁹

Maksymalne stężenie leku (tmax) osiągane jest w czasie 1-2 godzin po podaniu dawki. Po zastosowaniu ewerolimusu w dawce 0,75 mg dwa razy na dobę i 1,5 mg dwa razy na dobę uzyskuje się następujące parametry farmakokinetyczne:¹⁰

Ekspozycja na ewerolimus pozostaje stabilna w czasie pierwszego roku po przeszczepieniu. Istotny jest fakt, że wartość minimalnego stężenia leku (Cmin) w znacznym stopniu koreluje z AUC (współczynnik korelacji od 0,86 do 0,94), co umożliwia monitorowanie terapeutyczne leku na podstawie stężeń minimalnych.¹¹

Populacyjna analiza farmakokinetyczna wykazała, że klirens ewerolimusu po podaniu doustnym (CL/F) wynosi 8,8 l/h z 27% zmiennością międzyosobniczą. Zmienność resztkowa stężenia ewerolimusu we krwi wynosi 31%. Okres półtrwania w fazie eliminacji u dorosłych pacjentów wynosi 28 ± 7 godzin.¹²

Farmakokinetyka w szczególnych grupach pacjentów

Zaburzenia czynności wątroby

Stopień zaburzenia czynności wątroby ma istotny wpływ na farmakokinetykę ewerolimusu. W porównaniu z osobami z prawidłową czynnością wątroby średnia wartość AUC była zwiększona:¹³

• 1,6-krotnie u pacjentów z lekkimi zaburzeniami czynności wątroby (klasa A w skali Childa-Pugha)
• 2,1-3,3-krotnie u pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby (klasa B w skali Childa-Pugha)
• 3,6-krotnie u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (klasa C w skali Childa-Pugha)

Również średni okres półtrwania ewerolimusu ulega wydłużeniu w zależności od stopnia niewydolności wątroby i wynosi odpowiednio: 52 godziny u pacjentów z lekkimi zaburzeniami, 59 godzin u pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami oraz 78 godzin u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby. Wydłużony okres półtrwania powoduje opóźnienie czasu do osiągnięcia stężeń ewerolimusu w stanie stacjonarnym.¹⁴

Zaburzenia czynności nerek

Istotnym klinicznie aspektem farmakokinetyki ewerolimusu jest brak wpływu zaburzeń czynności przeszczepionej nerki na parametry farmakokinetyczne leku. Wykazano, że klirens kreatyniny w zakresie 11-107 ml/min nie wpływa na farmakokinetykę ewerolimusu u pacjentów po przeszczepieniu nerki.¹⁵

Dzieci i młodzież

Farmakokinetykę ewerolimusu badano u 14 pacjentów pediatrycznych (w wieku od 2 do 16 lat) po przeszczepieniu nerki de novo. Pacjenci otrzymywali ewerolimus w tabletkach do sporządzania zawiesiny w dawce początkowej 0,8 mg/m² pc. (maksymalnie 1,5 mg) podawanej dwa razy na dobę równocześnie z cyklosporyną w mikroemulsji.¹⁶

Dawkowanie było następnie indywidualnie dostosowywane na podstawie monitorowania stężeń leku w celu utrzymania minimalnego stężenia ewerolimusu ≥3 ng/ml przed podaniem kolejnej dawki. W stanie stacjonarnym u dzieci i młodzieży obserwowano następujące parametry farmakokinetyczne:¹⁷

• minimalne stężenie ewerolimusu: 6,2 ± 2,4 ng/ml
• Cmax: 18,2 ± 5,5 ng/ml
• AUC: 118 ± 28 ng•h/ml

Wartości te są porównywalne z parametrami farmakokinetycznymi u dorosłych pacjentów otrzymujących ewerolimus, u których starano się utrzymać podobne stężenia minimalne przed podaniem dawki leku. U dzieci i młodzieży wartości klirensu po podaniu doustnym (CL/F) w stanie stacjonarnym wyniosły 7,1 ± 1,7 l/h/m², a okres półtrwania w fazie eliminacji 30 ± 11 h, co jest zbliżone do wartości obserwowanych u dorosłych.¹⁸

Pacjenci w podeszłym wieku

U dorosłych pacjentów (w wieku od 16 do 70 lat) odnotowano ograniczone zmniejszenie klirensu ewerolimusu po podaniu doustnym, wynoszące 0,33% na rok. Niemniej jednak, ta niewielka zmiana nie jest uznawana za klinicznie istotną i nie wymaga dostosowania dawki u pacjentów w podeszłym wieku.¹⁹

Grupy etniczne

Analiza populacyjna farmakokinetyki ewerolimusu wykazała różnice w klirensie leku zależne od przynależności etnicznej. U biorców przeszczepu rasy czarnej klirens ewerolimusu po podaniu doustnym (CL/F) jest średnio o 20% większy niż u pacjentów innych ras, co może mieć znaczenie przy ustalaniu dawkowania.²⁰

Związek między ekspozycją na lek a odpowiedzią na leczenie

Badania kliniczne wykazały istotną zależność między minimalnym stężeniem ewerolimusu we krwi a skutecznością i bezpieczeństwem terapii. Średnie minimalne stężenie ewerolimusu w ciągu 6 miesięcy po przeszczepieniu wykazuje korelację z częstością ostrego odrzucania przeszczepu potwierdzonego w biopsji oraz z częstością małopłytkowości u pacjentów po przeszczepieniu nerki i serca.²¹

W przypadku pacjentów po przeszczepieniu wątroby związek między średnim minimalnym stężeniem ewerolimusu a częstością ostrego potwierdzonego biopsją odrzucania przeszczepu jest słabiej określony, natomiast wyraźnie obserwuje się zależność między stężeniem leku a ryzykiem małopłytkowości.²²

Poniższa tabela przedstawia związek między minimalnym stężeniem ewerolimusu a odpowiedzią kliniczną u pacjentów po przeszczepieniu nerki, serca i wątroby:²³

Analiza powyższych danych wskazuje, że wyższe stężenia minimalne ewerolimusu korelują z większą skutecznością zapobiegania odrzucaniu przeszczepu, jednak jednocześnie zwiększają ryzyko wystąpienia małopłytkowości. Zależność ta jest najbardziej wyraźna u pacjentów po przeszczepieniu nerki i serca. U pacjentów po przeszczepieniu wątroby optymalne stężenia leku mieszczą się w zakresie 3-8 ng/ml, zapewniając najwyższy wskaźnik braku odrzucania (98%) przy umiarkowanym ryzyku małopłytkowości (13%).²⁴