Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie stosowania leku Aderolio

Profil bezpieczeństwa ewerolimusu został szczegółowo zbadany w warunkach przedklinicznych na różnych gatunkach zwierząt laboratoryjnych, w tym myszy, szczurów, świń miniaturowych, małp i królików. Badania te dostarczyły kompleksowych informacji na temat potencjalnej toksyczności leku przed wprowadzeniem go do stosowania u ludzi.¹

Główne narządy docelowe toksyczności

W badaniach przedklinicznych obserwowano określone narządy docelowe, na które ewerolimus wykazywał działanie toksyczne:

• Układ rozrodczy – u kilku gatunków zwierząt zaobserwowano istotne zmiany zarówno w żeńskim, jak i męskim układzie rozrodczym. U samców wystąpiło zwyrodnienie kanalików plemnikotwórczych oraz zmniejszona zawartość nasienia w najądrzach, natomiast u samic obserwowano zanik macicy.²
• Płuca – wyłącznie u szczurów stwierdzono zwiększenie liczby makrofagów pęcherzykowych.³
• Oczy – obserwowano zmętnienia przednich szwów soczewki.⁴

Zmiany w nerkach

Zmiany w nerkach miały charakter niewielki i były specyficzne gatunkowo:

• U szczurów odnotowano nasilenie związanego z wiekiem spichrzania lipofuscyn w nabłonku kanalików nerkowych⁵
• U myszy wystąpiło nasilenie współistniejących zmian chorobowych⁶
• U małp i świń miniaturowych nie stwierdzono zmian wskazujących na toksyczne działanie ewerolimusu na nerki⁷

Nasilenie chorób współistniejących

Badania wykazały, że ewerolimus może nasilać samoistnie występujące choroby towarzyszące u zwierząt laboratoryjnych:⁸

• Przewlekłe zapalenie mięśnia sercowego u szczurów⁹
• Zakażenie wirusem Coxsackie w osoczu i sercu u małp¹⁰
• Zakażenia ziarniakami przewodu pokarmowego u świń miniaturowych¹¹
• Zmiany skórne u myszy i małp¹²

Powyższe efekty obserwowano najczęściej przy ekspozycji ogólnoustrojowej na poziomie terapeutycznym lub wyższym, z wyjątkiem zmian u szczurów, które występowały przy ekspozycji mniejszej niż terapeutyczna. Ta różnica wynikała z dużej dystrybucji ewerolimusu do tkanek u tego gatunku.¹³

Interakcje z cyklosporyną

Podczas jednoczesnego podawania cyklosporyny i ewerolimusu zaobserwowano:¹⁴

• Zwiększenie ekspozycji ogólnoustrojowej na ewerolimus
• Nasilenie toksyczności ewerolimusu
• Brak nowych narządów docelowych u szczurów¹⁵
• Krwotoki i zapalenie tętnic w kilku narządach u małp¹⁶

Wpływ na rozrodczość i rozwój embrionalny

Badania wpływu ewerolimusu na płodność u szczurów wykazały, że:¹⁷

• Dawki ≥0,5 mg/kg m.c. powodowały zmiany morfologii jąder u samców
• Dawka 5 mg/kg m.c. (będąca w zakresie terapeutycznym) skutkowała:
• Zmniejszeniem ruchliwości nasienia
• Obniżeniem liczby plemników
• Redukcją stężenia testosteronu we krwi
• Zmniejszeniem płodności¹⁸

Istotną obserwacją jest odwracalność zaobserwowanych zmian w układzie rozrodczym samców.¹⁹ Chociaż ewerolimus nie wpływał bezpośrednio na płodność samic, wykazano, że przenika przez barierę łożyska i wywiera szkodliwy wpływ na płód.²⁰

Toksyczność zarodkowo-płodowa

U szczurów ewerolimus wywoływał działania szkodliwe na zarodek i/lub płód przy ekspozycji układowej poniżej wartości terapeutycznych:²¹

• Zwiększona śmiertelność płodów
• Zmniejszona masa ciała płodów
• Dawki 0,3 i 0,9 mg/kg m.c. powodowały zwiększenie częstości zmian w obrębie kośćca i wad rozwojowych (np. rozszczep mostka)²²

U królików działanie embriotoksyczne prowadziło do zwiększenia późnych resorpcji zarodków.²³

Potencjał genotoksyczny i rakotwórczy

Przeprowadzone badania genotoksyczności nie wykazały działania klastogennego ani mutagennego ewerolimusu.²⁴ Długoterminowe badania trwające do 2 lat u myszy i szczurów nie wskazały na potencjał rakotwórczy substancji, nawet przy podawaniu największych dawek ewerolimusu – odpowiednio 8,6- oraz 0,3-krotnie większych od szacowanej ekspozycji podczas leczenia u ludzi.²⁵

Zestawienie głównych obserwacji toksykologicznych