Dawkowanie i sposób podawania leku Aderolio (ewerolimus)

Terapia lekiem Aderolio powinna być inicjowana i kontynuowana wyłącznie przez lekarzy posiadających doświadczenie w zakresie immunosupresji po przeszczepieniu narządów, którzy mają dostęp do monitorowania stężenia ewerolimusu w pełnej krwi¹.

Dawkowanie u dorosłych

Schemat dawkowania różni się w zależności od rodzaju przeszczepionego narządu:

• Po przeszczepieniu nerki i serca: zalecana dawka początkowa to 0,75 mg dwa razy na dobę w skojarzeniu z cyklosporyną, podawana możliwie najszybciej po transplantacji²
• Po przeszczepieniu wątroby: zalecana dawka to 1,0 mg dwa razy na dobę w skojarzeniu z takrolimusem. Pierwszą dawkę podaje się około 4 tygodnie po transplantacji³

Modyfikacja dawki może być konieczna w zależności od uzyskanego stężenia leku we krwi, tolerancji leczenia, indywidualnej odpowiedzi na terapię, zmiany jednocześnie stosowanych leków oraz stanu klinicznego pacjenta. Zmiany dawkowania wprowadza się w odstępach 4-5-dniowych⁴.

Dawkowanie w szczególnych grupach pacjentów

Pacjenci rasy czarnej

U pacjentów rasy czarnej po przeszczepieniu nerki obserwowano większą częstość epizodów ostrego odrzucania przeszczepu potwierdzonego w biopsji w porównaniu do pacjentów innych ras. Dostępne dane sugerują konieczność zastosowania większej dawki leku Aderolio w tej grupie dla uzyskania podobnej skuteczności jak u pacjentów innych ras. Niemniej jednak, obecnie dostępne dane dotyczące skuteczności i bezpieczeństwa nie pozwalają na określenie szczegółowych zaleceń dawkowania dla pacjentów rasy czarnej⁵.

Dzieci i młodzież

Aderolio nie jest zalecany do stosowania u dzieci i młodzieży po przeszczepieniu nerki lub wątroby. Bezpieczeństwo stosowania i skuteczność ewerolimusu w tej grupie wiekowej po przeszczepieniu serca również nie zostały ustalone⁶.

Pacjenci w podeszłym wieku (≥65 lat)

Doświadczenie kliniczne dotyczące stosowania leku u pacjentów w wieku >65 lat jest ograniczone. Pomimo niewielkiej ilości danych, nie odnotowano istotnych różnic w farmakokinetyce ewerolimusu u pacjentów w wieku >65-70 lat^{Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek}

Modyfikacja dawkowania nie jest konieczna u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek⁸.

Pacjenci z zaburzeniami czynności wątroby

U pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby konieczna jest ścisła kontrola minimalnych stężeń ewerolimusu w pełnej krwi. Dawkowanie należy dostosować w zależności od stopnia niewydolności wątroby zgodnie z klasyfikacją Childa-Pugha⁹:

Kontrolowanie stężenia leku

Aderolio ma wąski indeks terapeutyczny, co może wymagać dostosowywania dawki w celu utrzymania odpowiedniej odpowiedzi na leczenie. Zalecane jest rutynowe monitorowanie terapeutycznych stężeń ewerolimusu w pełnej krwi z wykorzystaniem odpowiednio czułych metod pomiaru¹⁰.

W oparciu o analizę zależności skuteczności i bezpieczeństwa od ekspozycji na lek stwierdzono, że u pacjentów z minimalnym stężeniem ewerolimusu w pełnej krwi wynoszącym ≥3,0 ng/ml rzadziej występowały potwierdzone w biopsji epizody ostrego odrzucania przeszczepionej nerki, serca lub wątroby niż u pacjentów z minimalnym stężeniem <3,0 ng/ml¹¹.

Zalecana górna granica stężeń terapeutycznych wynosi 8 ng/ml. Ekspozycja >12 ng/ml nie była badana. Zalecane zakresy stężeń określono w oparciu o metody chromatograficzne¹³:

• u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby
• przy jednoczesnym stosowaniu silnych induktorów lub inhibitorów CYP3A4
• podczas zmiany leczenia na inną postać farmaceutyczną
• po znacznym zmniejszeniu dawki cyklosporyny

Modyfikację dawki Aderolio najlepiej przeprowadzać w oparciu o minimalne stężenie leku mierzone po co najmniej 4-5 dniach od poprzedniej zmiany dawkowania. Należy pamiętać, że interakcja między cyklosporyną i ewerolimusem może spowodować zmniejszenie stężenia ewerolimusu przy znaczącym obniżeniu ekspozycji na cyklosporynę (np. minimalne stężenie <50 ng/ml)¹⁴.

U pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby zaleca się utrzymywanie minimalnego stężenia ewerolimusu w górnych wartościach przedziału terapeutycznego 3-8 ng/ml. Ze względu na wydłużony okres półtrwania leku u tych pacjentów, monitorowanie stężenia należy przeprowadzać co 4-5 dni po rozpoczęciu leczenia lub zmianie dawki, aż do osiągnięcia stabilnych minimalnych stężeń ewerolimusu w dwóch kolejnych oznaczeniach¹⁵.

Zalecane dawkowanie cyklosporyny u pacjentów po przeszczepieniu nerki

Długotrwałe stosowanie Aderolio z pełnymi dawkami cyklosporyny nie jest zalecane. Zmniejszona ekspozycja na cyklosporynę poprawia czynność nerek u pacjentów po przeszczepieniu nerki otrzymujących ewerolimus. Zmniejszanie ekspozycji na cyklosporynę należy rozpocząć natychmiast po transplantacji zgodnie z następującymi zalecanymi zakresami minimalnych stężeń w pełnej krwi¹⁶:

Przed zmniejszeniem dawki cyklosporyny należy upewnić się, że minimalne stężenie ewerolimusu w pełnej krwi w stanie stacjonarnym jest równe lub większe niż 3 ng/ml¹⁷.

Istnieją ograniczone dane dotyczące dawkowania ewerolimusu przy minimalnych stężeniach cyklosporyny poniżej 50 ng/ml lub stężeniach C2 poniżej 350 ng/ml w fazie terapii podtrzymującej. Jeśli pacjent nie toleruje zmniejszenia ekspozycji na cyklosporynę, należy ponownie rozważyć dalsze podawanie ewerolimusu¹⁸.

Zalecana dawka cyklosporyny u pacjentów po przeszczepieniu serca

U pacjentów po przeszczepieniu serca w fazie terapii podtrzymującej należy zmniejszać dawkę cyklosporyny w celu poprawy czynności nerek. Jeśli zaburzenia czynności nerek postępują lub jeśli obliczony klirens kreatyniny wynosi <60 ml/min, należy dostosować schemat leczenia¹⁹.

Podobnie jak w przypadku przeszczepienia nerki, przed zmniejszeniem dawki cyklosporyny należy upewnić się, że minimalne stężenia ewerolimusu w pełnej krwi w stanie stacjonarnym są równe lub większe niż 3 ng/ml²⁰.

Zalecane dawki takrolimusu u pacjentów po przeszczepieniu wątroby

U pacjentów po przeszczepieniu wątroby należy zmniejszyć ekspozycję na takrolimus w celu zminimalizowania toksycznego działania na nerki związanego z podawaniem inhibitora kalcyneuryny. Dawkę takrolimusu należy zmniejszyć, począwszy od około 3 tygodni po rozpoczęciu skojarzonego leczenia z ewerolimusem, na podstawie docelowego minimalnego stężenia takrolimusu we krwi (C0) wynoszącego 3-5 ng/ml²¹.

Należy pamiętać, że całkowite odstawienie takrolimusu w kontrolowanym badaniu klinicznym wiązało się ze zwiększonym ryzykiem ostrego odrzucania przeszczepu. Nie oceniano w kontrolowanych badaniach klinicznych działania ewerolimusu w połączeniu z pełną dawką takrolimusu²².

Sposób podawania

Aderolio przeznaczony jest wyłącznie do podawania doustnego. Dobową dawkę należy podawać w dwóch dawkach podzielonych, z posiłkiem lub niezależnie od posiłków i w tym samym czasie, co cyklosporynę w postaci mikroemulsji lub takrolimus²³.

Tabletki należy połykać w całości, bez rozkruszania, popijając szklanką wody. Dla pacjentów, którzy nie są w stanie połknąć całej tabletki, dostępna jest alternatywna postać leku – tabletki do sporządzania zawiesiny doustnej²⁴.