Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji

Badania interakcji dla produktu leczniczego Adalift (tadalafil) prowadzono przy zastosowaniu dawek 10 mg i/lub 20 mg. Należy uwzględnić, że w przypadku stosowania większych dawek tadalafilu nie można wykluczyć istnienia klinicznie istotnych interakcji, nawet jeśli w niektórych badaniach zastosowano jedynie dawkę 10 mg.¹

Wpływ innych substancji na tadalafil

Inhibitory cytochromu P450

Tadalafil metabolizowany jest głównie przez izoenzym CYP3A4. Badania kliniczne potwierdziły, że selektywne inhibitory tego izoenzymu mogą znacząco wpływać na parametry farmakokinetyczne tadalafilu:²

• Ketokonazol w dawce 200 mg na dobę zwiększał ekspozycję (AUC) na tadalafil (10 mg) dwukrotnie, a maksymalne stężenie (Cmax) tadalafilu o 15% w porównaniu z wartościami po podaniu samego tadalafilu.³
• Ketokonazol w większej dawce (400 mg na dobę) zwiększał ekspozycję (AUC) na tadalafil (20 mg) aż czterokrotnie, a Cmax o 22%.⁴
• Ritonawir (inhibitor proteazy, 200 mg dwa razy na dobę), który wykazuje działanie hamujące na CYP3A4, CYP2C9, CYP2C19 i CYP2D6, zwiększał dwukrotnie ekspozycję (AUC) na tadalafil (20 mg) bez zmian w Cmax.⁵

Należy zachować ostrożność przy jednoczesnym stosowaniu tadalafilu z innymi inhibitorami proteazy (np. sakwinawir) oraz innymi inhibitorami CYP3A4, takimi jak erytromycyna, klarytromycyna, itrakonazol oraz sok grejpfrutowy, ponieważ mogą one zwiększać stężenie tadalafilu w osoczu. W efekcie może dojść do zwiększenia częstości występowania działań niepożądanych.⁶

Nośniki dystrybucji

Znaczenie nośników (np. p-glikoproteiny) w dystrybucji tadalafilu nie zostało dokładnie poznane. Istnieje możliwość wystąpienia interakcji z innymi lekami na skutek hamowania nośników.⁷

Induktory cytochromu P450

Induktory CYP3A4 mogą znacząco obniżać stężenie tadalafilu w osoczu, co może prowadzić do zmniejszenia skuteczności leku:

• Ryfampicyna (induktor CYP3A4) zmniejsza AUC tadalafilu aż o 88% w porównaniu z wartością AUC po podaniu samego tadalafilu w dawce 10 mg.⁸
• Inne induktory CYP3A4, takie jak fenobarbital, fenytoina czy karbamazepina, mogą również powodować zmniejszenie stężenia tadalafilu w osoczu krwi.⁹

Wpływ tadalafilu na inne produkty lecznicze

Azotany

W badaniach klinicznych wykazano, że tadalafil (w dawkach 5 mg, 10 mg i 20 mg) nasila hipotensyjne działanie azotanów. Z tego powodu stosowanie produktu Adalift jest bezwzględnie przeciwwskazane u pacjentów przyjmujących organiczne azotany w jakiejkolwiek postaci.¹⁰

Badania kliniczne z udziałem 150 osób przyjmujących tadalafil w dawce 20 mg przez 7 dni i nitroglicerynę 0,4 mg podjęzykowo wykazały, że interakcje utrzymywały się ponad 24 godziny i nie były wykrywalne po upływie 48 godzin od przyjęcia ostatniej dawki tadalafilu. Dlatego, jeżeli ze względów medycznych w sytuacjach zagrażających życiu konieczne jest zastosowanie azotanów, można je podać dopiero po upływie 48 godzin od zażycia ostatniej dawki tadalafilu (dotyczy to dawek 2,5 mg–20 mg). W takich przypadkach azotany należy podawać pod ścisłym nadzorem lekarskim i monitorować czynność układu krążenia.¹¹

Przeciwnadciśnieniowe produkty lecznicze (w tym leki blokujące kanały wapniowe)

Leki blokujące receptory α-adrenergiczne:

• Jednoczesne stosowanie doksazosyny (w dawce 4 mg i 8 mg na dobę) i tadalafilu (5 mg na dobę lub 20 mg jednorazowo) istotnie nasila działanie hipotensyjne leku blokującego receptory α-adrenergiczne. Działanie to utrzymuje się co najmniej 12 godzin i mogą mu towarzyszyć objawy, włącznie z omdleniami. Z tego powodu nie zaleca się jednoczesnego stosowania tych leków.¹²
• W badaniach interakcji z udziałem ograniczonej liczby zdrowych ochotników nie zaobserwowano takich działań przy zastosowaniu alfuzosyny lub tamsulozyny. Jednakże należy zachować ostrożność stosując tadalafil u pacjentów przyjmujących jakiekolwiek leki blokujące receptory α-adrenergiczne, szczególnie u osób w podeszłym wieku. Leczenie należy rozpoczynać od najmniejszej dawki i stopniowo ją dostosowywać.¹³

Inne leki przeciwnadciśnieniowe:

W badaniach klinicznych oceniano możliwość nasilania hipotensyjnego działania leków przeciwnadciśnieniowych przez tadalafil. Badaniom poddano główne grupy leków przeciwnadciśnieniowych, w tym:

• Leki blokujące kanały wapniowe (amlodypina)
• Inhibitory konwertazy angiotensyny – ACE (enalapril)
• Leki blokujące receptory β-adrenergiczne (metoprolol)
• Tiazydowe leki moczopędne (bendrofluazyd)
• Leki blokujące receptory angiotensyny II (w różnych dawkach i kombinacjach terapeutycznych)

Tadalafil (w dawce 10 mg, z wyjątkiem badań z lekami blokującymi receptory angiotensyny II i amlodypiną, gdzie stosowano dawkę 20 mg) nie wykazywał klinicznie istotnych interakcji z wymienionymi grupami leków.¹⁴

W innym badaniu klinicznym oceniano skojarzone stosowanie tadalafilu (20 mg) z czterema grupami leków przeciwnadciśnieniowych. U pacjentów przyjmujących kilka leków przeciwnadciśnieniowych zmiany ciśnienia tętniczego są zależne od skuteczności kontroli ciśnienia przez te leki. U osób z dobrze kontrolowanym ciśnieniem spadek ciśnienia był minimalny i podobny do obserwowanego u zdrowych osób. Natomiast u pacjentów ze słabą kontrolą ciśnienia obniżenie było większe, choć u większości z nich nie występowały objawy hipotensji.¹⁵

U pacjentów otrzymujących jednocześnie przeciwnadciśnieniowe produkty lecznicze, tadalafil w dawce 20 mg może spowodować obniżenie ciśnienia krwi, które zazwyczaj (z wyjątkiem leków blokujących receptory α-adrenergiczne) jest niewielkie i nie jest prawdopodobne, aby miało znaczenie kliniczne. Analiza wyników badań klinicznych nie wykazała różnic w zdarzeniach niepożądanych występujących u pacjentów przyjmujących tadalafil z lekami przeciwnadciśnieniowymi lub bez nich.¹⁶

Pacjenci powinni zostać odpowiednio poinformowani o możliwości wystąpienia obniżenia ciśnienia krwi w przypadku jednoczesnego stosowania przeciwnadciśnieniowych produktów leczniczych.¹⁷

Riocyguat

Badania przedkliniczne wykazały nasilone działanie obniżające ciśnienie krwi w przypadku jednoczesnego stosowania inhibitorów PDE5 i riocyguatu. W badaniach klinicznych potwierdzono nasilanie działania hipotensyjnego inhibitorów PDE5 przez riocyguat, przy braku korzystnego działania klinicznego takiego skojarzenia w badanej populacji. Jednoczesne stosowanie riocyguatu i inhibitorów PDE5, w tym tadalafilu, jest przeciwwskazane.¹⁸

Inhibitory 5-alfa-reduktazy

Badanie kliniczne porównujące skojarzone stosowanie tadalafilu (5 mg) z finasterydem (5 mg) oraz placebo z finasterydem (5 mg) w łagodzeniu objawów łagodnego rozrostu gruczołu krokowego nie wykazało żadnych nowych działań niepożądanych. Jednak ze względu na brak formalnego badania interakcji oceniającego wpływ tadalafilu i inhibitorów 5-alfa-reduktazy, należy zachować ostrożność w przypadku jednoczesnego stosowania tych leków.¹⁹

Substraty CYP1A2 (np. teofilina)

W farmakologicznym badaniu klinicznym, w którym podawano tadalafil w dawce 10 mg jednocześnie z teofiliną (nieselektywnym inhibitorem fosfodiesterazy), nie wykazano interakcji farmakokinetycznej. Jedynym obserwowanym działaniem farmakodynamicznym było niewielkie (3,5 uderzeń/minutę) zwiększenie częstości akcji serca. Pomimo że efekt ten był niewielki i nie miał znaczenia klinicznego w badaniu, należy o nim pamiętać przy jednoczesnym stosowaniu tych leków.²⁰

Etynyloestradiol i terbutalina

Wykazano, że tadalafil zwiększa dostępność biologiczną etynyloestradiolu podanego doustnie. Podobnego zwiększenia dostępności biologicznej można się spodziewać w przypadku doustnego podania terbutaliny, jednak kliniczne konsekwencje tego zjawiska nie zostały dokładnie określone.²¹

Interakcje z alkoholem

Jednoczesne stosowanie tadalafilu (10 mg lub 20 mg) nie wpływało na stężenie alkoholu we krwi (maksymalne średnie stężenie we krwi wynosiło 0,08%). Ponadto, nie obserwowano zmian w stężeniu tadalafilu przez 3 godziny po jednoczesnym podaniu go z alkoholem.²²

W badaniach spożycie alkoholu zaplanowano tak, aby osiągnąć jego maksymalne wchłanianie (spożycie na czczo i nieprzyjmowanie pokarmu przez 2 kolejne godziny). Tadalafil (20 mg) nie nasilał średniego spadku ciśnienia krwi spowodowanego podaniem alkoholu (0,7 g/kg, co odpowiada około 180 ml 40% alkoholu [wódka] dla mężczyzny o masie ciała 80 kg), jednak u niektórych osób obserwowano zawroty głowy przy zmianie pozycji ciała i niedociśnienie ortostatyczne.²³

W przypadku podania tadalafilu z mniejszymi dawkami alkoholu (0,6 g/kg) nie występowało niedociśnienie, a zawroty głowy występowały z podobną częstością, jak po spożyciu samego alkoholu. Istotny jest również fakt, że tadalafil (10 mg) nie nasilał wpływu alkoholu na funkcje poznawcze.²⁴

Produkty lecznicze metabolizowane przez cytochrom CYP450

Nie należy oczekiwać, by tadalafil mógł w klinicznie znaczący sposób zmniejszać lub zwiększać klirens produktów leczniczych metabolizowanych przez izoenzymy CYP450. Badania potwierdziły, że tadalafil nie powoduje hamowania ani indukcji aktywności izoenzymów CYP450, w tym CYP3A4, CYP1A2, CYP2D6, CYP2E1, CYP2C9 i CYP2C19.²⁵

Substraty CYP2C9 (np. R-warfaryna)

Tadalafil (10 mg i 20 mg) nie wykazywał klinicznie istotnego wpływu na ekspozycję (AUC) S-warfaryny i R-warfaryny (substraty CYP2C9). Ponadto, tadalafil nie wpływa na zmiany czasu protrombinowego indukowane przez warfarynę.²⁶

Kwas acetylosalicylowy

Tadalafil (10 mg i 20 mg) nie zwiększa spowodowanego przez kwas acetylosalicylowy wydłużenia czasu krwawienia.²⁷

Przeciwcukrzycowe produkty lecznicze

Nie przeprowadzono szczegółowych badań interakcji tadalafilu z przeciwcukrzycowymi produktami leczniczymi.²⁸

Tabela interakcji