Właściwości farmakodynamiczne
Adalift 2,5 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Tadalafil, substancja czynna produktu leczniczego Adalift w dawce 2,5 mg, należy do grupy farmakoterapeutycznej leków urologicznych stosowanych w zaburzeniach erekcji (kod ATC: G04BE08). Mechanizm działania oraz właściwości farmakodynamiczne tadalafilu są dobrze poznane i stanowią podstawę jego zastosowania klinicznego.¹

Mechanizm działania

Tadalafil jest selektywnym, odwracalnym inhibitorem specyficznej fosfodiesterazy cyklicznego guanozynomonofosforanu (cGMP) typu 5 (PDE5). W warunkach fizjologicznych, gdy dochodzi do stymulacji seksualnej, następuje miejscowe uwolnienie tlenku azotu. Zahamowanie aktywności PDE5 przez tadalafil prowadzi do zwiększenia stężenia cGMP w ciałach jamistych prącia. Prowadzi to do sekwencji zdarzeń obejmujących relaksację mięśni gładkich i napływ krwi do tkanek członka, co w efekcie umożliwia osiągnięcie erekcji. Istotnym jest fakt, że tadalafil nie wykazuje działania w przypadku braku stymulacji seksualnej.²

Selektywność działania

Badania in vitro wykazały wysoką selektywność tadalafilu wobec enzymu PDE5. PDE5 występuje w mięśniach gładkich ciał jamistych, naczyń, trzewi, mięśniach szkieletowych, płytkach krwi, nerkach, płucach i móżdżku. Selektywność działania tadalafilu wobec PDE5 w porównaniu z innymi fosfodiesterazami jest znacząca i została potwierdzona w badaniach:

• Tadalafil wykazuje ponad 10 000 razy silniejsze działanie na PDE5 niż na PDE1, PDE2 i PDE4 – enzymy występujące w sercu, mózgu, naczyniach krwionośnych, wątrobie i innych organach^{10 000 razy silniej na PDE5 niż PDE1, PDE2 i PDE4, enzymy występujące w sercu, mózgu, naczyniach krwionośnych, wątrobie i w innych organach.”>3}
• Tadalafil wykazuje ponad 10 000 razy silniejsze działanie na PDE5 niż na PDE3 – enzym występujący w sercu i naczyniach krwionośnych, co jest istotne ze względu na wpływ PDE3 na kurczliwość mięśnia sercowego^{10 000 razy silniej na PDE5 niż na PDE3, enzym występujący w sercu i naczyniach krwionośnych. Ta wybiórczość względem PDE5, a nie PDE3 jest bardzo istotna, ponieważ PDE3 jest enzymem wpływającym na kurczliwość serca.”>4}
• Wobec PDE6 (enzymu siatkówki odpowiedzialnego za odbiór bodźców świetlnych) tadalafil wykazuje około 700 razy silniejsze powinowactwo do PDE5⁵
• W stosunku do enzymów PDE7 do PDE10, tadalafil wykazuje ponad 10 000 razy silniejsze działanie na PDE5^{10 000 razy silniej na PDE5 niż na enzymy od PDE7 do PDE10.”>6}

Skuteczność kliniczna

Efektywność terapeutyczna tadalafilu została potwierdzona w licznych badaniach klinicznych:

Czas działania

W trzech badaniach klinicznych z udziałem 1 054 pacjentów ambulatoryjnych oceniono czas działania tadalafilu stosowanego doraźnie. Wykazano, że tadalafil:

• Znacząco poprawia erekcję i zdolność do odbycia udanego stosunku seksualnego przez okres do 36 godzin od przyjęcia⁷
• Wykazuje szybki początek działania – zdolność do uzyskania i utrzymania erekcji wystarczającej do odbycia udanego stosunku seksualnego pojawia się już po 16 minutach od przyjęcia leku⁸

Wpływ na układ sercowo-naczyniowy

W badaniach z udziałem zdrowych ochotników tadalafil nie wykazywał istotnego wpływu na parametry hemodynamiczne w porównaniu z placebo:

• Nie powodował istotnych zmian skurczowego i rozkurczowego ciśnienia tętniczego w pozycji leżącej (średnie maksymalne zmniejszenie odpowiednio o 1,6/0,8 mm Hg)⁹
• Nie wpływał istotnie na ciśnienie tętnicze w pozycji stojącej (średnie maksymalne zmniejszenie odpowiednio o 0,2/4,6 mm Hg)¹⁰
• Nie wpływał istotnie na częstość akcji serca¹¹

Wpływ na wzrok

Badania oceniające wpływ tadalafilu na widzenie wykazały:

• Brak zaburzeń rozróżniania kolorów (niebieski i zielony) w 100-kolorowym teście Farnswortha-Munsella, co potwierdza niskie powinowactwo tadalafilu do PDE6 w porównaniu z PDE5¹²
• Rzadkie zgłoszenia zmian widzenia barw we wszystkich badaniach klinicznych (poniżej 0,1%)<sup data-drug="Adalift" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="We wszystkich badaniach klinicznych doniesienia o zmianach widzenia barw były rzadkie (13

Wpływ na spermatogenezę

Zbadano potencjalny wpływ tadalafilu na spermatogenezę w trzech badaniach u mężczyzn:

• Jedno badanie trwające 6 miesięcy z zastosowaniem dawki 10 mg¹⁴
• Dwa badania z zastosowaniem dawki 20 mg (jedno trwające 6 miesięcy i jedno trwające 9 miesięcy)¹⁵

W dwóch z tych badań zaobserwowano zmniejszenie ilości i stężenia plemników podczas stosowania tadalafilu, jednak uznano, że zmiany te mają niewielkie znaczenie kliniczne. Nie stwierdzono wpływu na inne parametry, takie jak ruchliwość i morfologia plemników oraz stężenie hormonu folikulotropowego.¹⁶

Skuteczność tadalafilu w codziennym dawkowaniu

Tadalafil w dawkach 2,5 mg, 5 mg i 10 mg stosowany raz na dobę został oceniony w trzech badaniach klinicznych z udziałem 853 pacjentów w wieku od 21 do 82 lat, z zaburzeniami erekcji o różnym nasileniu (łagodnym, umiarkowanym, ciężkim) i o różnej etiologii, reprezentujących zróżnicowaną grupę etniczną.¹⁷

Wyniki badań wykazały:

• W ogólnych populacjach średni odsetek udanych prób zbliżenia na pacjenta wynosił odpowiednio 57% i 67% dla tadalafilu 5 mg oraz 50% dla tadalafilu 2,5 mg, w porównaniu z 31% i 37% w przypadku placebo¹⁸
• W badaniu z udziałem pacjentów z zaburzeniami erekcji będącymi następstwem cukrzycy, średni odsetek udanych prób zbliżenia na pacjenta wynosił 41% dla tadalafilu 5 mg i 46% dla tadalafilu 2,5 mg, w porównaniu z 28% w przypadku placebo¹⁹

Większość pacjentów uczestniczących w tych trzech badaniach wykazywała wcześniej prawidłową odpowiedź na inhibitory PDE5 stosowane doraźnie (przed planowaną aktywnością seksualną).²⁰

W dodatkowym badaniu z udziałem 217 pacjentów nieleczonych wcześniej inhibitorami PDE5, którzy zostali losowo przydzieleni do grupy otrzymującej tadalafil w dawce 5 mg raz na dobę lub do grupy placebo, średni odsetek udanych prób zbliżenia na pacjenta wynosił 68% w grupie przyjmującej tadalafil w porównaniu z 52% w grupie placebo.²¹

Skuteczność u pacjentów z uszkodzeniem rdzenia kręgowego

W 12-tygodniowym badaniu z udziałem 186 pacjentów z zaburzeniami erekcji spowodowanymi uszkodzeniami rdzenia kręgowego (142 otrzymywało tadalafil, 44 placebo), tadalafil istotnie poprawiał funkcje erekcyjne. Średni odsetek udanych prób zbliżenia na pacjenta przy stosowaniu tadalafilu w dawce 10 mg lub 20 mg (dawka dostosowywana do potrzeb pacjenta) wynosił 48%, w porównaniu z 17% w przypadku placebo.²²

Stosowanie u dzieci i młodzieży

Badanie przeprowadzone u dzieci i młodzieży z dystrofią mięśniową Duchenne’a (DMD) nie wykazało skuteczności terapeutycznej tadalafilu. Było to randomizowane, kontrolowane placebo badanie prowadzone metodą podwójnie ślepej próby w 3 grupach równoległych, w którym wzięło udział 331 chłopców w wieku od 7 do 14 lat z DMD, otrzymujących jednocześnie kortykosteroidy. Badanie obejmowało 48-tygodniowy okres podwójnie ślepej próby, w którym pacjenci otrzymywali:

• tadalafil w dawce 0,3 mg/kg masy ciała codziennie
• tadalafil w dawce 0,6 mg/kg masy ciała codziennie
• placebo

Pierwszorzędowym punktem końcowym badania była zmiana wyniku testu 6-minutowego marszu (6MWD). Wyniki badania nie wykazały skuteczności tadalafilu w spowolnieniu utraty zdolności motorycznej:

Nie znaleziono również dowodów na skuteczność w żadnej z analiz wtórnych przeprowadzonych w tym badaniu. Ogólne wyniki oceny bezpieczeństwa były zgodne z profilem bezpieczeństwa tadalafilu oraz działań niepożądanych przewidywanych u dzieci i młodzieży z DMD otrzymujących kortykosteroidy.²³

Europejska Agencja Leków uchyliła obowiązek dołączania wyników badań we wszystkich podgrupach populacji dzieci i młodzieży w leczeniu zaburzeń erekcji.²⁴