Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie stosowania leku Acurenal

Dane przedkliniczne dotyczące bezpieczeństwa stosowania chinaprylu, substancji czynnej preparatu Acurenal, obejmują szereg badań oceniających toksyczność ostrą i przewlekłą, potencjał rakotwórczy, genotoksyczny oraz wpływ na reprodukcję. Wyniki tych badań dostarczają istotnych informacji o profilu bezpieczeństwa leku przed wprowadzeniem go do stosowania klinicznego.¹

Toksyczność ostra

Badania toksyczności ostrej chinaprylu przeprowadzono na modelach zwierzęcych, obejmujących myszy i szczury, przy zastosowaniu różnych dróg podania. Wyznaczono parametr LD50 (dawka letalna powodująca śmierć 50% badanych zwierząt) dla różnych dróg podania:²

Przeprowadzono również badania z chinaprylatem (aktywnym metabolitem chinaprylu) podawanym dożylnie. Najwyższe testowane dawki nie powodowały śmierci zwierząt – dla szczurów była to dawka >400 mg/kg mc., a dla myszy >1000 mg/kg mc.^{400 mg/kg mc., a dla myszy >1000 mg/kg mc. (największe badane dawki chinaprylatu).”>3}

W badaniach z wielokrotnym podawaniem leku wykazano, że chinapryl jest dobrze tolerowany przez szczury przy dawce 200 mg/kg mc./dobę oraz przez psy przy dawce 125 mg/kg mc./dobę w 2-tygodniowym okresie podawania. Wyższe dawki (≥400 mg/kg u szczurów i ≥125 mg/kg u psów) powodowały podrażnienie przewodu pokarmowego oraz umiarkowane, zależne od dawki zwiększenie stężenia azotu mocznikowego we krwi.⁴

Warto odnotować, że nie przeprowadzono badań toksyczności przewlekłej trwających powyżej 3 miesięcy.⁵

Wpływ na płodność i reprodukcję

Przeprowadzono kompleksowe badania oceniające wpływ chinaprylu na płodność i reprodukcję u szczurów. Substancję podawano samcom i samicom szczura przed parzeniem i w czasie ciąży w dawkach 10, 50 i 100 mg/kg mc. na dobę. W żadnej z tych dawek nie zaobserwowano istotnych zmian w następujących parametrach:⁶

• Masa ciała – nie stwierdzono istotnych odchyleń
• Apetyt – pozostawał w normie
• Współczynnik płodności – bez istotnych zmian
• Parametry reprodukcji – w granicach normy
• Rozwój płodów – prawidłowy
• Przeżywalność młodych – niezaburzona
• Zachowanie młodych – pozostawało prawidłowe

W badaniach nad wpływem chinaprylu na późną ciążę, poród i okres laktacji u samic szczurów stosowano dawki 25, 75 i 150 mg/kg mc. Nie zaobserwowano wpływu na przebieg porodu, rozwój noworodków oraz laktację u samic. Jedynym istotnym obserwowanym efektem było znaczące zmniejszenie masy ciała osesków karmionych mlekiem matki.⁷

Badania farmakokinetyczne wykazały, że stężenie chinaprylu w mleku samic stanowiło 3-5% stężenia we krwi samic po upływie 3-5 godzin od podania.⁸

Przeprowadzono również badania na królikach, które wykazały toksyczny wpływ chinaprylu na płód w tym gatunku.⁹

Rakotwórczość, genotoksyczność i mutagenność

Przeprowadzono długoterminowe badania potencjału rakotwórczego chinaprylu na szczurach i myszach, którym podawano dawki od 75 do 100 mg/kg mc. na dobę przez okres 104 tygodni. Dawki te były około 50-60 razy większe od maksymalnej dawki stosowanej u ludzi w przeliczeniu na mg/kg masy ciała. W tych badaniach nie wykazano działania rakotwórczego chinaprylu.¹⁰

Jedynym wyjątkiem był zwiększony odsetek występowania chłoniako-naczyniaków krezki oraz tłuszczaków zaobserwowany wyłącznie u samic szczurów, którym podawano największą dawkę chinaprylu.¹¹

Badania potencjału mutagennego przeprowadzono zarówno dla chinaprylu, jak i jego aktywnego metabolitu – chinaprylatu. Oba związki nie wykazały działania mutagennego w standaryzowanym teście Ames’a oraz w testach oceniających mutacje genetyczne.¹²