Właściwości farmakodynamiczne chinaprylu

Chinapryl to lek należący do grupy farmakoterapeutycznej inhibitorów konwertazy angiotensyny (ACE) działających na układ renina-angiotensyna (kod ATC: C09 AA 06). Mechanizm działania opiera się na hamowaniu enzymu konwertującego angiotensynę, co prowadzi do szeregu korzystnych efektów farmakodynamicznych u pacjentów z nadciśnieniem tętniczym i zastoinową niewydolnością serca.¹

Metabolizm i mechanizm działania

Po podaniu doustnym chinapryl ulega metabolizmowi w wątrobie do swojego aktywnego metabolitu – chinaprylatu. To właśnie chinaprylat jest odpowiedzialny za hamowanie enzymu przekształcającego angiotensynę I w angiotensynę II (ACE). W warunkach fizjologicznych konwertaza angiotensyny katalizuje przemianę angiotensyny I w angiotensynę II, która jest silnym wazokonstryktorem powodującym zwężenie naczyń krwionośnych i w konsekwencji zwiększenie ciśnienia tętniczego krwi.²

Efekty biochemiczne

Zastosowanie chinaprylatu prowadzi do istotnych zmian w stężeniu kilku ważnych mediatorów biochemicznych:

• Zmniejszenie stężenia angiotensyny II w osoczu i tkankach – główny mechanizm odpowiedzialny za działanie przeciwnadciśnieniowe
• Zmniejszenie stężenia aldosteronu – prowadzi do nasilonego wydzielania sodu z moczem i retencji potasu
• Zmniejszenie stężenia katecholamin – przyczynia się do stabilizacji napięcia układu współczulnego
• Redukcja poziomów argininy i wazopresyny – substancji o działaniu wazokonstrykcyjnym
• Zwiększenie stężenia kinin – peptydów o działaniu wazodylatacyjnym
• Zwiększenie syntezy prostaglandyn o działaniu rozszerzającym naczynia³

Efekty hemodynamiczne

Farmakodynamiczne działanie chinaprylatu prowadzi do szeregu korzystnych zmian parametrów hemodynamicznych:

• Zmniejszenie naczyniowego oporu obwodowego – dzięki rozszerzeniu łożyska naczyniowego
• Obniżenie ciśnienia tętniczego – główny efekt terapeutyczny w leczeniu nadciśnienia
• Redukcja ciśnienia w tętnicy płucnej – korzystne w niewydolności serca
• Zmniejszenie obciążenia wstępnego (preload) – zmniejszenie napełniania komór serca
• Zmniejszenie obciążenia następczego (afterload) – zmniejszenie oporu, przeciw któremu pracuje serce
• Zwiększenie objętości wyrzutowej – poprawa efektywności pracy serca
• Zwiększenie przepływu krwi przez nerki – poprawa funkcji nerek
• Zwiększenie wartości wskaźnika sercowego – poprawa ogólnej wydolności układu krążenia⁴

Dane z badań klinicznych dotyczących łącznego stosowania inhibitorów ACE z antagonistami receptora angiotensyny II

Badanie ONTARGET

Randomizowane, kontrolowane badanie kliniczne ONTARGET (ONgoing Telmistartan Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial) oceniało skuteczność i bezpieczeństwo jednoczesnego stosowania inhibitora ACE z antagonistą receptora angiotensyny II. Badanie przeprowadzono na populacji pacjentów z:

• Chorobami układu sercowo-naczyniowego
• Chorobami naczyń mózgowych w wywiadzie
• Cukrzycą typu 2 z potwierdzonymi uszkodzeniami narządów docelowych⁵

Badanie VA NEPHRON-D

Kolejne randomizowane badanie VA NEPHRON-D (The Veterans Affairs Nefropathy in Diabetes) przeprowadzono wśród pacjentów z:

• Cukrzycą typu 2
• Nefropatią cukrzycową⁶

Wyniki badań łącznego stosowania inhibitorów ACE z antagonistami receptora angiotensyny II

Obydwa badania (ONTARGET i VA NEPHRON-D) wykazały, że jednoczesne stosowanie inhibitorów ACE z antagonistami receptora angiotensyny II:

• Nie przynosi istotnych korzyści w zakresie parametrów nerkowych
• Nie zmniejsza chorobowości sercowo-naczyniowej
• Nie redukuje śmiertelności z przyczyn sercowo-naczyniowych
• Zwiększa ryzyko wystąpienia niepożądanych zdarzeń, takich jak:
  • Hiperkaliemia (podwyższony poziom potasu we krwi)
  • Ostre uszkodzenie nerek
  • Niedociśnienie tętnicze⁷

Ze względu na podobieństwa właściwości farmakodynamicznych wszystkich leków z grupy inhibitorów ACE oraz antagonistów receptora angiotensyny II, wyniki te mają zastosowanie do całej klasy tych leków, w tym do chinaprylu. W związku z tym, zgodnie z aktualnymi wytycznymi, u pacjentów z nefropatią cukrzycową nie należy jednocześnie stosować inhibitorów ACE (takich jak chinapryl) oraz antagonistów receptora angiotensyny II.⁸

Badanie ALTITUDE

Badanie ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease Endpoints) zaprojektowano w celu oceny potencjalnych korzyści z dodania aliskirenu (bezpośredniego inhibitora reniny) do standardowej terapii inhibitorem ACE lub antagonistą receptora angiotensyny II u pacjentów z:

• Cukrzycą typu 2
• Przewlekłą chorobą nerek
• Chorobą układu sercowo-naczyniowego lub zwiększonym ryzykiem jej wystąpienia⁹

Badanie ALTITUDE zostało przedwcześnie przerwane ze względu na zwiększone ryzyko działań niepożądanych w grupie pacjentów otrzymujących aliskiren. W porównaniu z grupą placebo, u pacjentów leczonych aliskirenem zaobserwowano:

• Zwiększoną częstość zdarzeń sercowo-naczyniowych:
  • Wyższa liczba zgonów sercowo-naczyniowych
  • Częstsze występowanie udarów mózgu
• Częstsze występowanie zdarzeń niepożądanych, w tym ciężkich zdarzeń niepożądanych:
  • Hiperkaliemia (podwyższony poziom potasu we krwi)
  • Niedociśnienie tętnicze
  • Niewydolność nerek¹⁰

Wyniki badania ALTITUDE dostarczają ważnych danych klinicznych wskazujących na potencjalne ryzyko związane z podwójną blokadą układu renina-angiotensyna-aldosteron, co ma istotne implikacje dla praktyki klinicznej, również w kontekście stosowania chinaprylu.