Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji

Celekoksyb, substancja czynna produktu leczniczego Aclexa, wchodzi w różnorodne interakcje z innymi lekami, które można podzielić na interakcje farmakodynamiczne i farmakokinetyczne. Ze względu na profil metaboliczny celekoksybu, szczególną uwagę należy zwrócić na pacjentów stosujących leki przeciwzakrzepowe, przeciwnadciśnieniowe oraz leki metabolizowane przez cytochrom P450.¹

Interakcje farmakodynamiczne

Leki przeciwzakrzepowe

Podczas stosowania celekoksybu u pacjentów otrzymujących warfarynę lub inne leki o działaniu antyagregacyjnym występuje zwiększone ryzyko powikłań krwotocznych. Szczególnie istotne jest monitorowanie działania przeciwzakrzepowego w pierwszych kilku dniach po rozpoczęciu leczenia lub zmianie dawki celekoksybu. U pacjentów stosujących doustne leki przeciwzakrzepowe należy regularnie kontrolować czas protrombinowy oraz wskaźnik INR. W literaturze opisywano przypadki krwawień związanych z wydłużeniem czasu protrombinowego u pacjentów, głównie w podeszłym wieku, przyjmujących jednocześnie warfarynę i celekoksyb. Niektóre z tych przypadków kończyły się zgonem.²

Leki przeciwnadciśnieniowe

Celekoksyb, podobnie jak inne niesteroidowe leki przeciwzapalne (NLPZ), może zmniejszać skuteczność leków przeciwnadciśnieniowych, w tym inhibitorów ACE, antagonistów receptora angiotensyny II, diuretyków i beta-adrenolityków. Szczególnie istotne jest to u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek (np. odwodnionych, leczonych diuretykami lub w podeszłym wieku), u których leczenie skojarzone NLPZ z inhibitorami ACE, antagonistami receptora angiotensyny II i/lub diuretykami może zwiększać ryzyko wystąpienia ostrej niewydolności nerek (zwykle odwracalnej).³

Należy zachować szczególną ostrożność stosując leczenie skojarzone, zwłaszcza u pacjentów w podeszłym wieku. Pacjenci powinni być odpowiednio nawodnieni, a czynność nerek powinna być monitorowana zarówno na początku leczenia skojarzonego, jak i okresowo w trakcie terapii.⁴

W badaniu klinicznym trwającym 28 dni u pacjentów z nadciśnieniem tętniczym stopnia I lub II otrzymujących lizynopryl, podawanie celekoksybu w dawce 200 mg dwa razy na dobę, nie wykazano istotnego statystycznie wpływu na średnie dobowe ciśnienie skurczowe i rozkurczowe w porównaniu do grupy placebo. Jednakże, u 48% pacjentów przyjmujących celekoksyb w dawce 200 mg dwa razy na dobę stwierdzono oporność na lizynopryl (definiowaną jako ciśnienie rozkurczowe mierzone mankietem ciśnieniowym > 90 mm Hg lub wzrost tego parametru o >10% w stosunku do wartości początkowych) w porównaniu do 27% pacjentów w grupie placebo, przy czym różnica ta była istotna statystycznie.⁵

Cyklosporyna i takrolimus

Jednoczesne stosowanie NLPZ, w tym celekoksybu, z cyklosporyną lub takrolimusem może zwiększać nefrotoksyczność tych leków immunosupresyjnych. W przypadku leczenia skojarzonego konieczne jest ścisłe monitorowanie czynności nerek.⁶

Kwas acetylosalicylowy

Celekoksyb może być stosowany jednocześnie z małą dawką kwasu acetylosalicylowego, jednak ważne jest, aby pamiętać, że nie może zastępować kwasu acetylosalicylowego w profilaktyce chorób układu krążenia. Badania wykazały, że łączne stosowanie celekoksybu z małymi dawkami kwasu acetylosalicylowego zwiększa ryzyko wystąpienia owrzodzeń przewodu pokarmowego i innych działań niepożądanych ze strony przewodu pokarmowego w porównaniu do monoterapii celekoksybem.⁷

Interakcje farmakokinetyczne

Wpływ celekoksybu na inne produkty lecznicze

Hamowanie CYP2D6: Celekoksyb jest inhibitorem cytochromu CYP2D6, co może prowadzić do zwiększenia stężenia w osoczu leków będących substratami tego enzymu. Do takich leków należą m.in. leki przeciwdepresyjne (trójcykliczne i selektywne inhibitory wychwytu zwrotnego serotoniny), neuroleptyki i leki przeciwarytmiczne. Może być konieczne zmniejszenie dawki tych leków na początku terapii celekoksybem lub zwiększenie po jej zakończeniu.⁸

Badania wykazały, że celekoksyb w dawce 200 mg dwa razy na dobę powodował 2,6-krotne zwiększenie stężenia dekstrometorfanu i 1,5-krotne zwiększenie stężenia metoprololu (substratów CYP2D6) w osoczu. Efekt ten wynika z hamowania metabolizmu tych substratów przez celekoksyb.⁹

Hamowanie CYP2C19: W badaniach in vitro wykazano, że celekoksyb może hamować metabolizm katalizowany przez cytochrom CYP2C19, jednak kliniczne znaczenie tego efektu nie jest w pełni poznane. Przykładami leków metabolizowanych przez CYP2C19 są diazepam, cytalopram i imipramina.¹⁰

Doustne środki antykoncepcyjne: W badaniu interakcji celekoksyb nie wykazywał istotnego klinicznie wpływu na farmakokinetykę doustnych środków antykoncepcyjnych zawierających 1 mg noretysteronu i 35 µg etynylestradiolu.¹¹

Glibenklamid/tolbutamid: Celekoksyb nie wywiera istotnego klinicznie wpływu na farmakokinetykę tolbutamidu (substrat CYP2C9) lub glibenklamidu.¹²

Metotreksat: U pacjentów z reumatoidalnym zapaleniem stawów nie stwierdzono istotnego wpływu celekoksybu na farmakokinetykę (osoczowy lub nerkowy klirens) metotreksatu stosowanego w dawkach reumatologicznych. Niemniej, przy jednoczesnym stosowaniu obu leków zaleca się odpowiednią kontrolę pod kątem potencjalnej toksyczności metotreksatu.¹³

Lit: U zdrowych osób jednoczesne stosowanie celekoksybu w dawce 200 mg dwa razy na dobę z litem (450 mg dwa razy na dobę) powodowało średni wzrost stężenia maksymalnego (Cmax) litu o 16% oraz zwiększenie pola powierzchni pod krzywą stężenia litu (AUC) o 18%. Z tego powodu pacjentów przyjmujących preparaty litu należy uważnie obserwować podczas rozpoczynania lub przerywania leczenia celekoksybem.¹⁴

Wpływ innych produktów leczniczych na celekoksyb

Pacjenci z zaburzonym metabolizmem zależnym od CYP2C9: U pacjentów z genetycznie uwarunkowanym zaburzeniem metabolizmu zależnego od cytochromu CYP2C9, u których występuje zwiększone narażenie na celekoksyb, jednoczesne stosowanie inhibitorów CYP2C9 może prowadzić do dalszego zwiększenia ekspozycji. W takich przypadkach należy unikać stosowania leczenia skojarzonego z inhibitorami CYP2C9.¹⁵

Inhibitory i induktory CYP2C9: Ponieważ celekoksyb jest metabolizowany głównie przez cytochrom CYP2C9, u pacjentów otrzymujących flukonazol należy zmniejszyć o połowę dawkę celekoksybu. Badania wykazały, że jednoczesne zastosowanie pojedynczej dawki 200 mg celekoksybu i 200 mg flukonazolu (silny inhibitor CYP2C9) raz na dobę powodowało średni wzrost Cmax celekoksybu o 60% i AUC o 130%. Z kolei jednoczesne stosowanie induktorów CYP2C9, takich jak ryfampicyna, karbamazepina i barbiturany, może prowadzić do zmniejszenia stężenia celekoksybu w osoczu.¹⁶

Ketokonazol i leki zobojętniające: Nie zaobserwowano istotnego wpływu ketokonazolu ani produktów zobojętniających na farmakokinetykę celekoksybu.¹⁷

Interakcje celekoksybu z alkoholem

Chociaż w charakterystyce produktu leczniczego Aclexa nie wymieniono bezpośrednio interakcji z alkoholem, należy zachować ostrożność podczas jednoczesnego stosowania celekoksybu i alkoholu. Alkohol może zwiększać ryzyko działań niepożądanych ze strony przewodu pokarmowego związanych ze stosowaniem NLPZ, w tym celekoksybu, takich jak krwawienia i owrzodzenia żołądka lub dwunastnicy. Dodatkowo, zarówno alkohol jak i celekoksyb mogą mieć negatywny wpływ na czynność wątroby, co w przypadku jednoczesnego stosowania może zwiększać ryzyko hepatotoksyczności.¹⁸

U pacjentów przyjmujących celekoksyb spożywanie alkoholu może również nasilać działanie nefrotoksyczne i zwiększać ryzyko uszkodzenia nerek, szczególnie u osób odwodnionych lub z już istniejącymi zaburzeniami czynności nerek.

Tabela interakcji celekoksybu z innymi produktami leczniczymi

Szczególne grupy pacjentów i interakcje

U dzieci i młodzieży, należy zauważyć, że badania dotyczące interakcji z celekoksybem przeprowadzono wyłącznie u osób dorosłych.¹⁹ Stosowanie celekoksybu w tej grupie wiekowej powinno być prowadzone ze szczególną ostrożnością, zwłaszcza w przypadku jednoczesnego stosowania innych leków.

Pacjenci z genetycznie uwarunkowanym słabym metabolizmem za pośrednictwem CYP2C9 wymagają szczególnej uwagi, gdyż są oni narażeni na zwiększone ryzyko interakcji, szczególnie z inhibitorami tego enzymu.²⁰

U pacjentów w podeszłym wieku stosujących celekoksyb jednocześnie z lekami przeciwzakrzepowymi lub przeciwnadciśnieniowymi należy zachować szczególną ostrożność i dokładnie monitorować stan kliniczny, ze względu na zwiększone ryzyko wystąpienia działań niepożądanych w tej grupie wiekowej.²¹