Właściwości farmakodynamiczne leku Aclexa

Aclexa zawiera substancję czynną celekoksyb, który należy do grupy farmakoterapeutycznej: niesteroidowe leki przeciwzapalne, przeciwreumatyczne, koksyby, oznaczonej kodem ATC: M01AH01. Lek jest dostępny w postaci kapsułek twardych zawierających 100 mg lub 200 mg celekoksybu.¹

Mechanizm działania

Celekoksyb jest doustnym, selektywnym inhibitorem cyklooksygenazy typu 2 (COX-2) w zakresie dawek terapeutycznych (200-400 mg na dobę). W badaniach klinicznych u zdrowych ochotników nie zaobserwowano statystycznie istotnego hamowania COX-1, co oceniano poprzez zdolność do hamowania powstawania tromboksanu B2 (TxB2) po zastosowaniu dawek terapeutycznych.²

Rola cyklooksygenazy w organizmie

Cyklooksygenaza jest enzymem odpowiedzialnym za syntezę prostaglandyn. Zidentyfikowano dwie główne izoformy tego enzymu – COX-1 i COX-2. COX-2 jest izoformą indukowaną pod wpływem bodźców prozapalnych i uznaje się ją za główny czynnik odpowiedzialny za syntezę prostanoidowych mediatorów bólu, stanu zapalnego i gorączki. Oprócz tego, COX-2 odgrywa istotną rolę w procesach fizjologicznych, takich jak owulacja, implantacja zarodka, zamknięcie przewodu tętniczego oraz regulacja czynności nerek i ośrodkowego układu nerwowego (wywoływanie gorączki, odczuwanie bólu, funkcje poznawcze).³ Ponadto COX-2 może wpływać na proces gojenia wrzodów trawiennych, a jej obecność stwierdzono w tkankach otaczających wrzody żołądka, choć dokładny wpływ na proces gojenia nie został w pełni wyjaśniony.⁴

Selektywne działanie i wpływ na układ krzepnięcia

Różnica w działaniu antyagregacyjnym pomiędzy klasycznymi NLPZ (inhibitorami COX-1) a selektywnymi inhibitorami COX-2 może mieć istotne znaczenie kliniczne u pacjentów należących do grupy ryzyka wystąpienia zaburzeń zatorowo-zakrzepowych. Selektywne inhibitory COX-2 hamują ogólnoustrojową (w tym śródbłonkową) syntezę prostacyklin bez jednoczesnego wpływu na produkcję tromboksanu w płytkach krwi.⁵

Pod względem struktury chemicznej celekoksyb jest pirazolem z dwoma grupami arylowymi, podobnym do innych nie-aminoarylowych sulfonamidów (np. tiazydów, furosemidu), ale różniącym się od sulfonamidów aminoarylowych (np. sulfametoksazolu i innych antybiotyków sulfonamidowych).⁶

Badania farmakodynamiczne wykazały, że duże dawki celekoksybu mogą w sposób zależny od dawki wpływać na syntezę tromboksanu B2 (TxB2). Natomiast w mniejszych badaniach u zdrowych ochotników, którym podawano wielokrotne dawki 600 mg celekoksybu dwa razy na dobę (dawka 3-krotnie większa od największej zalecanej), nie zaobserwowano wpływu na agregację płytek krwi ani na czas krwawienia w porównaniu do placebo.⁷

Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania

Badania w chorobach reumatycznych

Przeprowadzono szereg badań klinicznych oceniających skuteczność i bezpieczeństwo stosowania celekoksybu w chorobie zwyrodnieniowej stawów, reumatoidalnym zapaleniu stawów oraz zesztywniającym zapaleniu stawów kręgosłupa:⁸

• W leczeniu choroby zwyrodnieniowej stawów celekoksyb oceniano u około 4200 pacjentów w badaniach kontrolowanych placebo i aktywną grupą kontrolną trwających do 12 tygodni.⁹
• W leczeniu reumatoidalnego zapalenia stawów celekoksyb badano u około 2100 pacjentów w badaniach kontrolowanych placebo i aktywną grupą kontrolną trwających do 24 tygodni.¹⁰
• W przypadku zesztywniającego zapalenia stawów kręgosłupa skuteczność celekoksybu w leczeniu stanów zapalnych i bólu oceniano w badaniach kontrolowanych placebo i aktywnym komparatorem trwających do 12 tygodni, u 896 pacjentów.¹¹

Wyniki badań wykazały, że celekoksyb w dawce 200-400 mg łagodzi ból w ciągu 24 godzin od przyjęcia. W przypadku zesztywniającego zapalenia stawów kręgosłupa, dawki 100 mg dwa razy na dobę, 200 mg raz na dobę, 200 mg dwa razy na dobę i 400 mg raz na dobę znacząco łagodziły ból, zmniejszały ogólną aktywność choroby i wpływały na poprawę sprawności ruchowej pacjentów.¹²

Badania endoskopowe bezpieczeństwa żołądkowo-jelitowego

Przeprowadzono pięć randomizowanych, kontrolowanych badań metodą podwójnie ślepej próby, w których około 4500 pacjentów bez wstępnego owrzodzenia górnego odcinka przewodu pokarmowego poddano badaniu endoskopowemu. W tych badaniach pacjenci otrzymywali celekoksyb w dawkach od 50 mg do 400 mg dwa razy na dobę.¹³

W 12-tygodniowych badaniach endoskopowych, stosowanie celekoksybu (100-800 mg na dobę) wiązało się ze znacznie mniejszym ryzykiem wystąpienia owrzodzenia żołądka lub dwunastnicy w porównaniu z naproksenem (1000 mg na dobę) i ibuprofenem (2400 mg na dobę). Dane dotyczące porównania z diklofenakiem (150 mg na dobę) nie były jednoznaczne. W dwóch 12-tygodniowych badaniach nie stwierdzono istotnych różnic w odsetku pacjentów z potwierdzonym endoskopowo owrzodzeniem żołądka lub dwunastnicy pomiędzy grupą placebo a grupami przyjmującymi celekoksyb w dawkach 200 mg dwa razy na dobę i 400 mg dwa razy na dobę.¹⁴

Badanie CLASS – długoterminowe bezpieczeństwo stosowania

W prospektywnym badaniu CLASS oceniającym bezpieczeństwo długoterminowego stosowania celekoksybu (6 do 15 miesięcy), uczestniczyło 5800 pacjentów z chorobą zwyrodnieniową stawów i 2200 pacjentów z reumatoidalnym zapaleniem stawów. Pacjenci otrzymywali:¹⁵

• celekoksyb w dawce 400 mg dwa razy na dobę (dawki odpowiednio 4- i 2-krotnie większe od zalecanych w leczeniu choroby zwyrodnieniowej stawów i reumatoidalnego zapalenia stawów)
• ibuprofen w dawce 800 mg trzy razy na dobę
• diklofenak w dawce 75 mg dwa razy na dobę

22% pacjentów biorących udział w badaniu przyjmowało jednocześnie małe dawki kwasu acetylosalicylowego (≤325 mg na dobę), głównie jako profilaktykę chorób układu krążenia.¹⁶

W badaniu tym nie stwierdzono istotnych różnic w podstawowym punkcie końcowym, którym była częstość występowania powikłanych owrzodzeń (zdefiniowanych jako krwawienia w przewodzie pokarmowym, perforacje lub zwężenie odźwiernika) pomiędzy celekoksybem a ibuprofenem oraz celekoksybem a diklofenakiem. W całej grupie przyjmującej diklofenak lub ibuprofen ryzyko wystąpienia powikłanych owrzodzeń nie różniło się statystycznie od celekoksybu (względne ryzyko 0,77; 95% CI 0,41-1,46 w całkowitym czasie trwania badania).¹⁷

Częstość występowania powikłanych i objawowych owrzodzeń (złożony punkt końcowy badania) była istotnie mniejsza w grupie przyjmującej celekoksyb w porównaniu do całej grupy przyjmującej NLPZ (względne ryzyko 0,66; 95% CI 0,45-0,97), nie było jednak istotnej różnicy między celekoksybem a diklofenakiem.¹⁸

U pacjentów przyjmujących celekoksyb jednocześnie z małymi dawkami kwasu acetylosalicylowego częstość występowania powikłanych owrzodzeń była 4-krotnie większa w porównaniu do celekoksybu stosowanego w monoterapii.¹⁹

Częstość występowania znaczącego klinicznie zmniejszenia stężenia hemoglobiny, potwierdzonego powtórnym testem, była istotnie mniejsza u pacjentów przyjmujących celekoksyb w porównaniu z grupą przyjmującą NLPZ (względne ryzyko 0,29; 95% CI 0,17-0,48). Istotnie mniejsza częstość występowania tego zdarzenia utrzymywała się zarówno w przypadku stosowania celekoksybu w monoterapii, jak i w połączeniu z kwasem acetylosalicylowym.²⁰

Prospektywne 24-tygodniowe badanie bezpieczeństwa

W 24-tygodniowym prospektywnym, randomizowanym badaniu oceniającym bezpieczeństwo u pacjentów w wieku ≥60 lat lub z dodatnim wywiadem w kierunku choroby wrzodowej żołądka lub dwunastnicy (z wyłączeniem pacjentów stosujących kwas acetylosalicylowy) wykazano, że odsetek pacjentów ze zmniejszeniem stężenia hemoglobiny (o ≥2 g/dl) i/lub hematokrytu (o ≥10%) spowodowanym przez potwierdzone lub podejrzewane krwawienie z przewodu pokarmowego był mniejszy u pacjentów leczonych celekoksybem w dawce 200 mg dwa razy na dobę (N=2238) niż u pacjentów leczonych diklofenakiem SR w dawce 75 mg dwa razy na dobę i omeprazolem w dawce 20 mg raz na dobę (N=2246).²¹

Wyniki dla potwierdzonych krwawień z przewodu pokarmowego wynosiły 0,2% vs. 1,1% (p=0,004), a dla podejrzewanych krwawień z przewodu pokarmowego 0,4% vs. 2,4% (p=0,0001). Częstość występowania objawiających się klinicznie powikłań ze strony przewodu pokarmowego, takich jak perforacja, niedrożność czy krwawienia, była bardzo mała i nie różniła się pomiędzy badanymi grupami (4-5 przypadków na grupę).²²

Bezpieczeństwo sercowo-naczyniowe

Badania APC i PreSAP – pacjenci z polipami gruczolakowatymi

Przeprowadzono dwa długoterminowe badania obejmujące pacjentów ze sporadycznie występującymi polipami gruczolakowatymi, którzy otrzymywali celekoksyb – badanie APC oraz badanie PreSAP.²³

W badaniu APC obserwowano zależne od dawki zwiększenie wartości kryterium złożonego – zgonu z przyczyn sercowo-naczyniowych, zawału serca lub udaru (po zweryfikowaniu) po podaniu celekoksybu w porównaniu do placebo w ciągu 3-letniego okresu leczenia. Natomiast badanie PreSAP nie wykazało statystycznie istotnego zwiększenia ryzyka dla tego samego kryterium złożonego.²⁴

W badaniu APC względne ryzyko, w porównaniu do placebo, wystąpienia złożonego kryterium zgonu z przyczyn sercowo-naczyniowych, zawału serca lub udaru (po zweryfikowaniu) wynosiło 3,4 (95% CI 1,4-8,5) przy dawce celekoksybu 400 mg dwa razy na dobę oraz 2,8 (95% CI 1,1-7,2) po dawce celekoksybu 200 mg dwa razy na dobę. Skumulowane odsetki dla tego złożonego kryterium w ciągu 3 lat wynosiły odpowiednio 3,0% (20/671 pacjentów) i 2,5% (17/685 pacjentów), w porównaniu do 0,9% (6/679 pacjentów) w przypadku placebo. Zwiększenie częstości dla obu schematów dawkowania celekoksybu wynikało głównie z częstości występowania zawału serca.²⁵

Z kolei w badaniu PreSAP względne ryzyko w porównaniu do placebo dla tego samego kryterium złożonego wynosiło 1,2 (95% CI 0,6-2,4) przy dawce celekoksybu 400 mg raz na dobę. Skumulowane odsetki dla tego kryterium złożonego w ciągu 3 lat wynosiły 2,3% (21/933 pacjentów) w porównaniu do 1,9% (12/628 pacjentów) w przypadku placebo. Częstość występowania zawału mięśnia sercowego (po zweryfikowaniu) wynosiła 1,0% (9/933 pacjentów) w grupie otrzymującej celekoksyb w dawce 400 mg raz na dobę i 0,6% (4/628 pacjentów) w grupie otrzymującej placebo.²⁶

Badanie ADAPT

Dane z długoterminowego badania ADAPT (Badanie zapobiegania chorobie Alzheimera przez podawanie leków przeciwzapalnych) nie wykazały istotnie zwiększonego ryzyka sercowo-naczyniowego podczas podawania celekoksybu w dawce 200 mg dwa razy na dobę w porównaniu do placebo. Ryzyko względne w porównaniu do placebo dla podobnego kryterium złożonego (zgon z przyczyn sercowo-naczyniowych, zawał serca, udar) wynosiło 1,14 (95% CI 0,61-2,12). Częstość występowania zawału mięśnia sercowego wynosiła 1,1% (8/717 pacjentów) w grupie otrzymującej celekoksyb w dawce 200 mg dwa razy na dobę i 1,2% (13/1070 pacjentów) w grupie otrzymującej placebo.²⁷

Badanie PRECISION

Badanie PRECISION (Prospektywne randomizowane badanie oceniające całościowo bezpieczeństwo stosowania celekoksybu w porównaniu z ibuprofenem i naproksenem) prowadzono metodą podwójnie ślepej próby, a jego celem było porównanie bezpieczeństwa stosowania celekoksybu (w dawkach 200-400 mg na dobę) z naproksenem (w dawkach 750-1000 mg na dobę) i ibuprofenem (w dawkach 1800-2400 mg na dobę) w aspekcie ich wpływu na układ krążenia u pacjentów z chorobą zwyrodnieniową stawów albo reumatoidalnym zapaleniem stawów, dodatkowo obciążonych chorobami układu krążenia albo wysokim ryzykiem wystąpienia chorób układu krążenia.²⁸

Pierwszorzędowy punkt końcowy badania miał charakter złożonego punktu końcowego weryfikowanego przez niezależną komisję i obejmował zdarzenia naczyniowe wg klasyfikacji APTC (Antiplatelet Trialists’ Collaboration): zgon z przyczyn sercowo-naczyniowych (w tym zgon z przyczyn krwotocznych), zawał mięśnia sercowego niezakończony zgonem lub udar mózgu niezakończony zgonem. Badanie miało na celu wykazanie z 80% mocą statystyczną takiego samego, jeśli nie większego bezpieczeństwa stosowania celekoksybu w porównaniu z ibuprofenem albo naproksenem (typ badania: non-inferiority).²⁹

W ramach protekcji żołądkowo-jelitowej wszyscy pacjenci otrzymywali w badaniu typu „otwartego” esomeprazol (w dawkach 20-40 mg). Pacjentom przyjmującym kwas acetylosalicylowy w niskich dawkach zezwolono na kontynuowanie jego stosowania podczas udziału w badaniu — takich pacjentów była prawie połowa. Drugorzędowymi i trzeciorzędowymi punktami końcowymi były punkty końcowe dotyczące układu krążenia, układu pokarmowego i nerek.³⁰

Średnia podawana dawka celekoksybu wynosiła 209 ±37 mg/dobę, ibuprofenu 2045 ±246 mg/dobę, a naproksenu 852 ±103 mg/dobę.³¹

W odniesieniu do pierwszorzędowego punktu końcowego, celekoksyb w porównaniu z naproksenem lub ibuprofenem spełnił wszystkie cztery wcześniej określone kryteria non-inferiority, co przedstawiono w poniższej tabeli:³²

Wyniki dla drugorzędowych i trzeciorzędowych punktów końcowych w grupie pacjentów otrzymujących celekoksyb i w grupach porównawczych były liczbowo podobne i nie uzyskano żadnych nieoczekiwanych wyników w zakresie oceny bezpieczeństwa.³³

Podsumowując, w badaniu PRECISION wykazano, że celekoksyb podawany w najniższej zarejestrowanej dawce, czyli w dawce 100 mg dwa razy na dobę, jest przynajmniej tak samo bezpieczny jak ibuprofen podawany w dawkach 600–800 mg trzy razy na dobę lub naproksen podawany w dawkach 375–500 mg dwa razy na dobę pod kątem występowania działań niepożądanych dotyczących układu krążenia. Należy podkreślić, że ryzyko sercowo-naczyniowe związane ze stosowaniem leków z grupy NLPZ, w tym koksybów, zależy od stosowanej dawki, dlatego uzyskane wyniki dla celekoksybu w dawce 200 mg na dobę w odniesieniu do złożonego punktu końcowego dotyczącego układu krążenia nie mogą być ekstrapolowane na schematy dawkowania obejmujące wyższe dawki celekoksybu.³⁴