Właściwości farmakodynamiczne

Abirateronu octan należy do grupy farmakoterapeutycznej określanej jako leki stosowane w terapii hormonalnej, inni antagoniści hormonów i ich pochodne (kod ATC: L02BX03). Jest to substancja, która w istotny sposób wpływa na gospodarkę androgenową organizmu, co ma kluczowe znaczenie w terapii raka gruczołu krokowego.¹

Mechanizm działania

Podstawowy mechanizm działania abirateronu octanu polega na jego przekształceniu in vivo do formy aktywnej – abirateronu, który działa jako inhibitor biosyntezy androgenów. Abirateron w sposób wybiórczy hamuje aktywność enzymu CYP17, wykazującego podwójną aktywność: 17α-hydroksylazy oraz C17,20-liazy. Enzym ten pełni kluczową rolę w procesie biosyntezy androgenów, zachodzącym w jądrach, nadnerczach oraz w tkankach nowotworowych gruczołu krokowego.²

CYP17 działa jako katalizator w procesie przemiany pregnenolonu i progesteronu do prekursorów testosteronu – DHEA (dehydroepiandrosteronu) i androstendionu. Reakcja ta zachodzi poprzez 17α-hydroksylację oraz rozerwanie wiązania C17,20. Istotnym skutkiem ubocznym hamowania CYP17 jest zwiększone wytwarzanie mineralokortykosteroidów przez nadnercza.³

Rak gruczołu krokowego wrażliwy na androgeny wykazuje pozytywną odpowiedź na leczenie zmniejszające stężenie androgenów. Konwencjonalne terapie supresji androgenowej, takie jak leczenie analogami LHRH lub orchidektomia, redukują wytwarzanie androgenów w jądrach, jednak nie mają wpływu na produkcję androgenów zachodzącą w nadnerczach lub w samej tkance nowotworowej. W przeciwieństwie do nich, leczenie abirateronu octanem w połączeniu z analogami LHRH (lub orchidektomią) prowadzi do obniżenia stężenia testosteronu w osoczu do wartości nieoznaczalnych przy zastosowaniu dostępnych komercyjnie testów diagnostycznych.⁴

Rezultat działania farmakodynamicznego

Farmakodynamiczny efekt abirateronu octanu wyraża się w znaczącym zmniejszeniu stężenia testosteronu i innych androgenów w surowicy do wartości niższych niż te, które można uzyskać stosując wyłącznie analogi LHRH lub przeprowadzając orchidektomię. Jest to bezpośredni rezultat wybiórczego hamowania enzymu CYP17, niezbędnego do biosyntezy androgenów.⁵

W monitorowaniu efektów leczenia raka gruczołu krokowego istotną rolę odgrywa PSA (swoisty antygen sterczowy), który służy jako biomarker. W badaniu klinicznym fazy 3, przeprowadzonym u pacjentów z niepowodzeniem wcześniejszej chemioterapii z użyciem taksanów, zaobserwowano, że 38% pacjentów leczonych abirateronu octanem osiągnęło co najmniej 50% zmniejszenie wartości PSA w porównaniu do wartości wyjściowych. W grupie otrzymującej placebo taki efekt zaobserwowano jedynie u 10% pacjentów.⁶

Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania

Ocena skuteczności klinicznej i bezpieczeństwa stosowania abirateronu octanu została przeprowadzona w trzech randomizowanych, wieloośrodkowych badaniach klinicznych 3 fazy z kontrolą placebo (badania 3011, 302 i 301). Badania te objęły pacjentów z przerzutowym hormonowrażliwym rakiem gruczołu krokowego (mHSPC) oraz przerzutowym opornym na kastrację rakiem gruczołu krokowego (mCRPC).⁷

Badanie 3011 – pacjenci z nowym rozpoznaniem mHSPC wysokiego ryzyka

Do badania 3011 zakwalifikowano pacjentów z nowym rozpoznaniem przerzutowego hormonowrażliwego raka gruczołu krokowego (mHSPC), zdiagnozowanym w okresie 3 miesięcy od randomizacji, którzy prezentowali czynniki prognostyczne wysokiego ryzyka. Kryteria wysokiego ryzyka zdefiniowano jako obecność co najmniej 2 z 3 następujących czynników:⁸

• Suma Gleason’a ≥8
• Obecność 3 lub więcej zmian w badaniu RTG kości
• Obecność mierzalnych przerzutów trzewnych (z wyłączeniem węzłów chłonnych)

Protokół badania zakładał, że w grupie aktywnie leczonej pacjenci otrzymywali abirateronu octan w dawce 1000 mg na dobę w skojarzeniu z małą dawką prednizonu (5 mg raz na dobę) oraz standardową terapią supresji androgenowej (agonista LHRH lub orchidektomia). Natomiast w grupie kontrolnej stosowano supresję androgenową oraz placebo zamiast abirateronu octanu i prednizonu.⁹

Badanie 302 objęło pacjentów, którzy wcześniej nie otrzymywali docetakselu, podczas gdy do badania 301 kwalifikowano pacjentów po wcześniejszej terapii docetakselem. We wszystkich badanych grupach pacjenci stosowali analogi LHRH lub mieli wykonaną orchidektomię. W grupach aktywnie leczonych abirateronu octan podawano w dawce 1000 mg na dobę w połączeniu z małą dawką prednizonu lub prednizolonu 5 mg dwa razy na dobę. Grupa kontrolna otrzymywała placebo oraz małą dawkę prednizonu lub prednizolonu 5 mg dwa razy na dobę.¹⁰

Warto podkreślić, że zmiany stężenia PSA w osoczu, niezależnie od ocenianego parametru, nie zawsze korelują z korzystnymi rezultatami klinicznymi. Z tego powodu we wszystkich badaniach zalecano, aby pacjenci kontynuowali leczenie do momentu spełnienia kryteriów wykluczenia, które były zdefiniowane indywidualnie dla każdego badania.¹¹

We wszystkich badaniach zabronione było stosowanie spironolaktonu, ponieważ substancja ta wiąże się z receptorem androgenowym i może prowadzić do zwiększenia stężenia PSA.¹²

Charakterystyka populacji badania 3011

W badaniu 3011, które objęło 1199 pacjentów, mediana wieku uczestników wynosiła 67 lat. Pod względem przynależności rasowej pacjenci leczeni abirateronu octanem byli zróżnicowani:¹³

Status wydolności według skali ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) wynosił 0 lub 1 u 97% pacjentów, co oznacza dobry lub bardzo dobry stan ogólny. Z badania wykluczono pacjentów, u których stwierdzono:¹⁴

• Przerzuty do mózgu
• Niekontrolowane nadciśnienie tętnicze
• Ciężką chorobę serca
• Niewydolność serca klasy II do IV według klasyfikacji NYHA

Z udziału w badaniu wykluczono również pacjentów wcześniej leczonych z powodu raka gruczołu krokowego farmakoterapią, radioterapią lub chirurgicznie, z wyjątkiem osób poddanych terapii ADT (deprywacji androgenów) trwającej do 3 miesięcy lub jednego cyklu radioterapii paliatywnej czy zabiegu chirurgicznego mającego na celu łagodzenie objawów wynikających z obecności przerzutów.¹⁵

Punkty końcowe badania 3011

Równorzędnymi, pierwszorzędowymi punktami końcowymi skuteczności, przyjętymi w badaniu 3011, były:

• Przeżycie całkowite (OS) – oceniające czas przeżycia pacjentów
• Przeżycie bez progresji radiograficznej (rPFS) – określające czas do wystąpienia progresji choroby widocznej w badaniach obrazowych lub zgonu

Mediana wyjściowej skali bólu, oceniana za pomocą skróconego formularza bólu (BPI-SF), wyniosła 2,0 zarówno w grupie otrzymującej abirateron, jak i w grupie placebo.¹⁶

Oprócz pierwszorzędowych punktów końcowych, w badaniu oceniano również dodatkowe parametry korzyści klinicznych:¹⁷

• Czas do wystąpienia zdarzenia związanego z kośćcem (SRE)
• Czas do rozpoczęcia następnej terapii raka gruczołu krokowego
• Czas do rozpoczęcia chemioterapii
• Czas do progresji bólowej
• Czas do progresji PSA

Leczenie kontynuowano do momentu wystąpienia progresji choroby, wycofania zgody przez pacjenta, pojawienia się nietolerowanej toksyczności lub zgonu. Przeżycie bez progresji radiograficznej (rPFS) definiowano jako czas od randomizacji do wystąpienia progresji radiograficznej lub zgonu z jakiejkolwiek przyczyny.¹⁸

Progresję radiograficzną choroby oceniano na podstawie:¹⁹

• Progresji zmian w RTG kości (zgodnie ze zmodyfikowanymi kryteriami PCWG2 – Prostate Cancer Working Group 2)
• Progresji zmian w tkankach miękkich w badaniach TK lub NMR (zgodnie z kryteriami RECIST 1.1 – Response Evaluation Criteria in Solid Tumors)

Analiza wyników wykazała istotną statystycznie różnicę w przeżyciu bez progresji radiograficznej (rPFS) pomiędzy grupą otrzymującą abirateron a grupą kontrolną, co wskazuje na skuteczność badanego leku w opóźnianiu progresji choroby.²⁰