Działania niepożądane
Abiraterone Pharmascience 500 mg

Działania niepożądane leku Abiraterone Pharmascience

Produkt leczniczy Abiraterone Pharmascience (octan abirateronu, 500 mg) stosowany w leczeniu zaawansowanego raka gruczołu krokowego z przerzutami wykazuje określony profil bezpieczeństwa, który wymaga systematycznego monitorowania przez lekarzy prowadzących. W niniejszym opracowaniu szczegółowo przedstawiono działania niepożądane związane ze stosowaniem tego leku oraz częstość ich występowania na podstawie badań klinicznych fazy 3 oraz obserwacji po wprowadzeniu leku do obrotu.¹

Charakterystyka profilu bezpieczeństwa

Profil bezpieczeństwa abirateronu charakteryzuje się specyficznymi działaniami niepożądanymi, które wynikają z jego mechanizmu działania i wpływu na gospodarkę hormonalną organizmu. Analiza danych z badań klinicznych wykazała, że najczęstsze działania niepożądane (występujące u ≥10% pacjentów) to obrzęk obwodowy, hipokaliemia, nadciśnienie tętnicze, zakażenia dróg moczowych oraz podwyższona aktywność enzymów wątrobowych (aminotransferazy alaninowej i/lub asparaginianowej). Do istotnych klinicznie działań niepożądanych należą również: choroby serca, hepatotoksyczność, złamania kości oraz alergiczne zapalenie pęcherzyków płucnych.²

Działania mineralokortykosteroidowe

Ze względu na swój mechanizm działania, Abiraterone Pharmascience może wywoływać działania niepożądane związane z efektem mineralokortykosteroidowym, takie jak: nadciśnienie tętnicze, hipokaliemia i zastój płynów. Badania fazy 3 wykazały, że te działania niepożądane występowały częściej u pacjentów otrzymujących octan abirateronu w porównaniu z grupą placebo:³

• Hipokaliemia: 18% w grupie abirateronu vs. 8% w grupie placebo
• Nadciśnienie tętnicze: 22% w grupie abirateronu vs. 16% w grupie placebo
• Zastój płynów (obrzęk obwodowy): 23% w grupie abirateronu vs. 17% w grupie placebo

Warto zauważyć, że ciężkie postacie tych działań niepożądanych (stopnia 3. i 4. wg CTCAE – Common Terminology Criteria for Adverse Events, wersja 4.0) również występowały częściej u pacjentów otrzymujących octan abirateronu:⁴

• Hipokaliemia stopnia 3. i 4.: 6% vs. 1%
• Nadciśnienie tętnicze stopnia 3. i 4.: 7% vs. 5%
• Zastój płynów (obrzęk obwodowy) stopnia 3. i 4.: 1% vs. 1%

Istotne jest, że reakcje mineralokortykosteroidowe można skutecznie leczyć, a jednoczesne zastosowanie kortykosteroidów zmniejsza częstość i nasilenie tych działań niepożądanych.⁵

Szczegółowa analiza działań niepożądanych

Poniżej przedstawiono tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych zgłaszanych podczas badań klinicznych oraz po wprowadzeniu leku do obrotu. Działania te podzielono według układów i narządów oraz częstości występowania.<sup data-drug="Abiraterone Pharmascience" data-section="Działania niepożądane" title="Działania niepożądane zgłaszane podczas badań klinicznych oraz po wprowadzeniu abirateronu octanu do obrotu przedstawiono poniżej wg kategorii częstości występowania. Kategorie częstości zdefiniowano następująco: bardzo często (≥ 1/10), często (≥ 1/100 do < 1/10), niezbyt często (≥ 1/1 000 do < 1/100), rzadko (≥1/10 000 do < 1/1000), bardzo rzadko (6

* Niewydolność serca obejmuje także zastoinową niewydolność serca, dysfunkcję lewej komory i zmniejszenie frakcji wyrzutowej.
** Złamania obejmują osteoporozę i wszystkie złamania poza złamaniami patologicznymi.⁷

Sercowo-naczyniowe działania niepożądane

W badaniach klinicznych 3 fazy wyłączeni zostali pacjenci z wysokim ryzykiem sercowo-naczyniowym, co miało wpływ na reprezentatywność wyników. W szczególności, wykluczono pacjentów z niepoddającym się leczeniu nadciśnieniem tętniczym, istotną klinicznie chorobą serca, zawałem mięśnia sercowego lub tętniczymi zdarzeniami zakrzepowymi w okresie ostatnich 6 miesięcy, ciężką lub niestabilną dławicą piersiową, niewydolnością serca klasy III lub IV (badanie 301) lub niewydolnością serca klasy II do IV (badania 3011 i 302) według klasyfikacji NYHA, a także z frakcją wyrzutową serca wynoszącą < 50%.<sup data-drug="Abiraterone Pharmascience" data-section="Działania niepożądane" title="Trzy badania fazy 3 przeprowadzono z wyłączeniem pacjentów z niepoddającym się leczeniu nadciśnieniem tętniczym, istotną klinicznie chorobą serca, potwierdzoną zawałem mięśnia sercowego lub tętniczymi zdarzeniami zakrzepowymi w okresie ostatnich 6 miesięcy, z ciężką lub niestabilną dławicą piersiową lub niewydolnością serca klasy III lub IV (badanie 301) lub niewydolnością serca klasy II do IV (badania 3011 i 302) wg NYHA lub frakcją wyrzutową serca wynoszącą 8

Wszyscy pacjenci (zarówno w grupie abirateronu, jak i placebo) otrzymywali jednocześnie supresję androgenową, głównie z zastosowaniem analogów LHRH, których stosowanie samo w sobie wiąże się z ryzykiem wystąpienia cukrzycy, zawału mięśnia sercowego, incydentów mózgowo-naczyniowych i nagłego zgonu z przyczyn kardiologicznych.⁹

Częstość sercowo-naczyniowych działań niepożądanych w badaniach fazy 3 w grupie abirateronu vs. placebo przedstawiała się następująco:¹⁰

• Migotanie przedsionków: 2,6% vs. 2,0%
• Tachykardia: 1,9% vs. 1,0%
• Dławica piersiowa: 1,7% vs. 0,8%
• Niewydolność serca: 0,7% vs. 0,2%
• Arytmia: 0,7% vs. 0,5%

Hepatotoksyczność

U pacjentów stosujących octan abirateronu obserwowano przypadki hepatotoksyczności, manifestujące się zwiększeniem aktywności enzymów wątrobowych (AlAT, AspAT) oraz stężenia bilirubiny całkowitej. W badaniach fazy 3 hepatotoksyczność stopnia 3 i 4 (np. AlAT lub AspAT zwiększone o > 5 x powyżej górnej granicy normy [GGN] lub bilirubina zwiększona o > 1,5 x GGN) występowała u około 6% pacjentów, najczęściej w pierwszych 3 miesiącach terapii. ^{5 x powyżej górnej granicy normy [GGN] lub bilirubina zwiększona o > 1,5 x GGN) u około 6% pacjentów, którzy otrzymywali abirateronu octan, zwykle podczas pierwszych 3 miesięcy od rozpoczęcia terapii.”>11}

W badaniu 3011 hepatotoksyczność stopnia 3 lub 4 stwierdzono u 8,4% pacjentów leczonych octanem abirateronu. Dziesięciu pacjentów przerwało stosowanie leku z powodu hepatotoksyczności: dwóch z powodu hepatotoksyczności stopnia 2, sześciu – stopnia 3, a dwóch – stopnia 4. W tym badaniu nie odnotowano żadnego zgonu z powodu hepatotoksyczności.¹²

Należy zauważyć, że pacjenci z wyjściowo podwyższonymi wartościami parametrów wątrobowych doświadczali zwiększonego ryzyka wystąpienia zaburzeń czynności wątroby w trakcie leczenia octanem abirateronu.¹³

Protokół postępowania w przypadku hepatotoksyczności przewidywał wstrzymanie lub przerwanie podawania octanu abirateronu przy znaczącym zwiększeniu parametrów wątrobowych (AlAT lub AspAT > 5 x GGN lub bilirubina > 3 x GGN). W badaniach klinicznych odnotowano dwa poważne przypadki hepatotoksyczności, gdzie u pacjentów z prawidłową wyjściową czynnością wątroby wystąpiło zwiększenie AlAT lub AspAT od 15 do 40 x GGN oraz zwiększenie bilirubiny od 2 do 6 x GGN. Po odstawieniu leku, parametry wątrobowe powróciły do normy, a u jednego pacjenta możliwe było wznowienie leczenia bez ponownego wystąpienia hepatotoksyczności. ^{5 x GGN lub zwiększenie bilirubiny o > 3 x GGN, stosowanie abirateronu octanu było wstrzymywane lub przerywane. W dwóch przypadkach wystąpiło znaczne zwiększenie wyników testów czynnościowych wątroby. U tych dwóch pacjentów z prawidłową wyjściową czynnością wątroby wystąpiło zwiększenie AlAT lub AspAT od 15 do 40 x GGN i zwiększenie bilirubiny od 2 do 6 x GGN. Po odstawieniu abirateronu octanu, u obu pacjentów testy czynnościowe wątroby powróciły do normy, a u jednego pacjenta wznowiono leczenie bez ponownego zwiększania się wyników testów.”>14}

W badaniu 302 stwierdzono zwiększenie AlAT lub AspAT stopnia 3. lub 4. u 35 (6,5%) pacjentów leczonych octanem abirateronu. Zwiększenie aktywności aminotransferaz ustąpiło u wszystkich z wyjątkiem 3 pacjentów (2 z nowymi przerzutami do wątroby i 1 ze zwiększeniem AspAT utrzymującym się około 3 tygodnie po podaniu ostatniej dawki leku).¹⁵

Przerwanie leczenia z powodu zwiększenia aktywności AlAT i AspAT lub nieprawidłowej czynności wątroby odnotowano u 1,1% pacjentów leczonych octanem abirateronu i u 0,6% pacjentów otrzymujących placebo. W badaniach klinicznych nie zaobserwowano przypadków zgonów z powodu hepatotoksyczności.¹⁶

W celu zmniejszenia ryzyka hepatotoksyczności, w badaniach klinicznych stosowano kryteria wykluczenia pacjentów z wyjściowym zapaleniem wątroby lub znaczącymi odstępstwami od normy wartości parametrów wątrobowych:¹⁷

• Badanie 3011: wykluczano pacjentów z wyjściowymi wartościami AlAT i AspAT ≥ 2,5 x GGN, bilirubiny > 1,5 x GGN oraz pacjentów z czynnym lub objawowym wirusowym zapaleniem wątroby lub przewlekłą chorobą wątroby; wykluczano też przypadki wodobrzusza lub zaburzeń krwotocznych wynikających z zaburzeń czynności wątroby. ^{1,5 x GGN oraz pacjentów z czynnym lub objawowym wirusowym zapaleniem wątroby lub przewlekłą chorobą wątroby; wodobrzusze lub zaburzenia krwotoczne jako następstwa zaburzeń czynności wątroby były wykluczane z badania.”>18}
• Badanie 301: wykluczano pacjentów z wyjściowymi wartościami AlAT i AspAT ≥ 2,5 x GGN w przypadku braku przerzutów do wątroby i > 5 x GGN w razie obecności przerzutów do wątroby. ^{5 x GGN w razie obecności przerzutów do wątroby.”>19}
• Badanie 302: wykluczano pacjentów z przerzutami do wątroby oraz z wyjściowymi wartościami AlAT i AspAT ≥ 2,5 x GGN.²⁰

W przypadku wystąpienia nieprawidłowych wyników testów wątrobowych w trakcie badań, stosowano rygorystyczne procedury, włącznie z przerwaniem leczenia i możliwością jego wznowienia dopiero po powrocie parametrów wątrobowych do wartości wyjściowych. Pacjentów ze zwiększeniem AlAT lub AspAT o > 20 x GGN nie leczono ponownie. Bezpieczeństwo ponownego rozpoczęcia terapii u tych pacjentów nie zostało ustalone. ^{20 x GGN nie leczono ponownie. Nieznane jest bezpieczeństwo ponownego rozpoczęcia terapii u tych pacjentów.”>21}

Należy podkreślić, że mechanizm wywoływania hepatotoksyczności przez octan abirateronu nie został dotychczas poznany.²²

Zgłaszanie działań niepożądanych

Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Personel medyczny powinien zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych, Al. Jerozolimskie 181C, 02-222 Warszawa, Tel.: + 48 22 49 21 301, Faks: + 48 22 49 21 309, strona internetowa: https://smz.ezdrowie.gov.pl. Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu.²³