Właściwości farmakodynamiczne

Abirateron Zentiva należy do grupy farmakoterapeutycznej: Leki stosowane w terapii hormonalnej, inni antagoniści hormonów i ich pochodne, oznaczonej kodem ATC: L02BX03. ¹

Mechanizm działania

Abirateronu octan, substancja czynna leku Abirateron Zentiva, ulega w warunkach in vivo przemianie w abirateron, który jest inhibitorem biosyntezy androgenów. Abirateron działa poprzez wybiórcze hamowanie aktywności enzymu CYP17, wykazującego podwójną aktywność: 17α-hydroksylazy oraz C17,20-liazy. Enzym ten odgrywa kluczową rolę w biosyntezie androgenów, będąc niezbędnym zarówno w jądrach i nadnerczach, jak i w tkankach nowotworowych gruczołu krokowego. ²

CYP17 katalizuje przemianę pregnenolonu i progesteronu do prekursorów testosteronu – odpowiednio DHEA (dehydroepiandrosteronu) i androstendionu. Proces ten zachodzi poprzez dwie reakcje: 17α-hydroksylację oraz rozerwanie wiązania C17,20. Zablokowanie CYP17 skutkuje nie tylko zahamowaniem syntezy androgenów, ale również prowadzi do zwiększonego wytwarzania mineralokortykosteroidów w nadnerczach. ³

Rak gruczołu krokowego charakteryzujący się wrażliwością na androgeny reaguje na leczenie ukierunkowane na obniżenie stężenia tych hormonów. Konwencjonalne terapie supresji androgenowej, takie jak stosowanie analogów LHRH (hormonu uwalniającego hormon luteinizujący) lub orchidektomia, ograniczają produkcję androgenów jedynie w jądrach, nie wpływając na ich syntezę w nadnerczach lub bezpośrednio w tkance nowotworowej. Abirateron Zentiva stosowany jednocześnie z analogami LHRH (lub po orchidektomii) zmniejsza stężenie testosteronu w osoczu do poziomów niewykrywalnych standardowymi testami komercyjnymi. ⁴

Efekty farmakodynamiczne

Zastosowanie produktu Abirateron Zentiva prowadzi do redukcji stężenia testosteronu i innych androgenów w surowicy do poziomów niższych niż osiągane przy zastosowaniu wyłącznie analogów LHRH lub samej orchidektomii. Jest to rezultat selektywnego hamowania enzymu CYP17, niezbędnego w procesie biosyntezy androgenów. PSA (swoisty antygen sterczowy) stanowi biomarker stosowany w monitorowaniu pacjentów z rakiem gruczołu krokowego. ⁵

W badaniu klinicznym fazy III przeprowadzonym u pacjentów z niepowodzeniem wcześniejszej chemioterapii z użyciem taksanów, u 38% pacjentów leczonych abirateronu octanem zaobserwowano co najmniej 50% redukcję stężenia PSA w stosunku do wartości wyjściowych. W grupie otrzymującej placebo taki wynik uzyskało jedynie 10% pacjentów. ⁶

Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania

Skuteczność abirateronu octanu została potwierdzona w trzech randomizowanych, wieloośrodkowych badaniach klinicznych fazy III z kontrolą placebo (badania 3011, 302 i 301). Badania te obejmowały pacjentów z mHSPC (przerzutowym hormonowrażliwym rakiem gruczołu krokowego) oraz mCRPC (przerzutowym opornym na kastrację rakiem gruczołu krokowego). ⁷

Badanie 3011 objęło pacjentów z nowo rozpoznanym (w ciągu 3 miesięcy przed randomizacją) mHSPC, u których stwierdzono czynniki wysokiego ryzyka rokowniczego. Zdefiniowano je jako występowanie co najmniej 2 z 3 następujących czynników: ⁸

• Wynik w skali Gleasona ≥8 punktów
• Obecność 3 lub większej liczby zmian w scyntygrafii kości
• Obecność mierzalnych przerzutów trzewnych (z wyłączeniem zajęcia węzłów chłonnych)

⁹

W grupie pacjentów otrzymujących aktywne leczenie, abirateronu octan podawano w dawce 1000 mg na dobę w skojarzeniu z prednizonem w małej dawce 5 mg raz na dobę, jako uzupełnienie ADT (terapii deprywacji androgenów), która stanowiła standardowe leczenie w postaci agonisty LHRH lub orchidektomii. Pacjenci w grupie kontrolnej otrzymywali ADT oraz placebo odpowiadające zarówno abirateronu octanowi, jak i prednizonowi. ¹⁰

Do badania 302 włączono pacjentów, którzy wcześniej nie otrzymywali docetakselu, natomiast badanie 301 obejmowało pacjentów po wcześniejszej terapii docetakselem. Wszyscy pacjenci stosowali analogi LHRH lub przeszli wcześniejszą orchidektomię. W grupie leczonej aktywnie podawano abirateronu octan w dawce 1000 mg na dobę w połączeniu z małą dawką prednizonu lub prednizolonu (5 mg dwa razy na dobę). Grupa kontrolna otrzymywała placebo oraz prednizon lub prednizolon w małej dawce 5 mg dwa razy na dobę. ¹¹

Warto podkreślić, że zmiany stężenia PSA w osoczu nie zawsze jednoznacznie wskazują na korzystne efekty kliniczne. Z tego powodu we wszystkich badaniach zalecano kontynuację leczenia do momentu spełnienia określonych kryteriów wykluczenia dla każdego z badań. ¹²

We wszystkich badaniach zakazane było stosowanie spironolaktonu, ponieważ lek ten wiąże się z receptorem androgenowym i może prowadzić do wzrostu stężenia PSA, co mogłoby zakłócać interpretację wyników badań. ¹³

Podsumowanie właściwości farmakodynamicznych

Abirateron Zentiva zawierający abirateronu octan jest inhibitorem biosyntezy androgenów, działającym poprzez selektywne hamowanie enzymu CYP17. Dzięki podwójnemu mechanizmowi działania (blokowanie 17α-hydroksylazy i C17,20-liazy) lek skutecznie hamuje produkcję androgenów we wszystkich trzech głównych źródłach: jądrach, nadnerczach oraz w samej tkance nowotworowej. Ta kompleksowa blokada syntezy androgenów, w połączeniu ze standardową terapią deprywacji androgenów (ADT), zapewnia głębszą supresję hormonalną niż konwencjonalne metody leczenia. Skuteczność kliniczna abirateronu octanu została potwierdzona w trzech dużych badaniach klinicznych fazy III u pacjentów z przerzutowym rakiem gruczołu krokowego, zarówno hormonowrażliwym, jak i opornym na kastrację. ¹⁴