Właściwości farmakokinetyczne abirateronu – wprowadzenie

Właściwości farmakokinetyczne abirateronu octanu zostały szczegółowo zbadane u różnych grup badanych, w tym u osób zdrowych, pacjentów z zaawansowanym rakiem gruczołu krokowego z przerzutami oraz u osób bez raka, ale z zaburzeniami czynności wątroby i nerek. Badania wykazały, że abirateronu octan, substancja czynna leku Abirateron Zentiva, ulega w warunkach in vivo szybkiej przemianie do abirateronu, który jest właściwym inhibitorem biosyntezy androgenów o działaniu przeciwnowotworowym¹.

Wchłanianie abirateronu

Po doustnym podaniu abirateronu octanu na czczo, czas do osiągnięcia maksymalnego stężenia (Tmax) w osoczu wynosi około 2 godzin. Jest to kluczowy parametr określający szybkość wchłaniania substancji czynnej².

Istotnym czynnikiem wpływającym na farmakokinetykę abirateronu jest jednoczesne spożywanie posiłków. Badania wykazały, że podawanie abirateronu octanu z jedzeniem w porównaniu do podawania na czczo może prowadzić do znaczącego zwiększenia biodostępności leku:

• Nawet 10-krotne zwiększenie pola pod krzywą stężenia (AUC)
• Nawet 17-krotne zwiększenie maksymalnego stężenia w osoczu (Cmax)

Stopień tego zwiększenia zależy od zawartości tłuszczu w posiłku³.

Ze względu na różnorodność zawartości i składu posiłków, przyjmowanie abirateronu octanu z jedzeniem może skutkować dużą zmiennością ekspozycji na lek. Z tego powodu zaleca się, aby abirateronu octan nie był przyjmowany razem z jedzeniem. W celu standaryzacji wchłaniania, należy go przyjmować co najmniej dwie godziny po posiłku, a przez co najmniej jedną godzinę po przyjęciu leku nie należy spożywać posiłków. Tabletki powlekane abirateronu należy połykać w całości, popijając wodą⁴.

Dystrybucja abirateronu w organizmie

Badania z użyciem znakowanego izotopowo abirateronu (¹⁴C-abirateron) wykazały, że lek w bardzo wysokim stopniu (99,8%) wiąże się z białkami osocza ludzkiego. Oznacza to, że niemal cała ilość leku obecna w krwiobiegu występuje w postaci związanej z białkami, a tylko niewielka frakcja (0,2%) pozostaje w formie wolnej⁵.

Pozorna objętość dystrybucji abirateronu wynosi około 5630 litrów, co jest wartością znacznie przekraczającą całkowitą objętość wody w organizmie. Ten parametr farmakokinetyczny sugeruje, że abirateron podlega intensywnej dystrybucji do tkanek obwodowych, co może mieć istotne znaczenie dla jego działania przeciwnowotworowego w różnych lokalizacjach przerzutów⁶.

Metabolizm abirateronu

Po doustnym podaniu znakowanego izotopowo ¹⁴C-abirateronu octanu w kapsułkach, substancja ta ulega następującym przemianom metabolicznym:

1. Hydroliza abirateronu octanu do abirateronu (forma aktywna)
2. Dalszy metabolizm abirateronu poprzez procesy:
   • Sulfuryzacji (dołączanie grup siarczanowych)
   • Hydroksylacji (dołączanie grup hydroksylowych)
   • Utleniania

Procesy te zachodzą głównie w wątrobie, która jest głównym narządem odpowiedzialnym za metabolizm abirateronu⁷.

Analiza radioaktywności w krążeniu wykazała, że większość (około 92%) znajduje się w postaci metabolitów abirateronu, a nie w formie niezmienionej substancji. Spośród 15 wykrytych różnych metabolitów, dwa główne to:

• Siarczan abirateronu
• Siarczan N-tlenku abirateronu

Każdy z tych dwóch głównych metabolitów odpowiada za około 43% całkowitej radioaktywności, co świadczy o ich dominującej roli w metabolizmie leku⁸.

Eliminacja abirateronu

Na podstawie badań przeprowadzonych u zdrowych ochotników ustalono, że średni okres półtrwania abirateronu w osoczu wynosi około 15 godzin. Jest to czas, w którym stężenie leku we krwi zmniejsza się o połowę, co ma istotne znaczenie dla ustalenia częstości dawkowania⁹.

Badania z zastosowaniem znakowanego izotopowo ¹⁴C-abirateronu octanu w dawce 1000 mg wykazały, że eliminacja leku zachodzi głównie poprzez przewód pokarmowy. W kale znajduje się około 88% podanej dawki radioaktywnej, podczas gdy przez nerki (z moczem) wydalane jest jedynie około 5% dawki¹⁰.

Analiza składników wykrywanych w kale wykazała, że większość stanowią:

• Niezmieniony abirateronu octan – około 55% podanej dawki
• Abirateron – około 22% podanej dawki

Oznacza to, że znaczna część leku nie ulega wchłonięciu lub jest wydalana do przewodu pokarmowego poprzez mechanizmy transportu wątrobowo-jelitowego¹¹.

Wpływ zaburzeń czynności wątroby na farmakokinetykę abirateronu

Łagodne i umiarkowane zaburzenia czynności wątroby

Przeprowadzono badania farmakokinetyczne abirateronu octanu u osób z istniejącymi wcześniej zaburzeniami czynności wątroby o nasileniu łagodnym (klasa A wg klasyfikacji Childa-Pugha) oraz umiarkowanym (klasa B), a także w porównawczej grupie kontrolnej składającej się ze zdrowych osób. Wyniki wykazały istotne różnice w ekspozycji na abirateron¹².

Po pojedynczym doustnym podaniu dawki 1000 mg, całkowite narażenie organizmu na abirateron zwiększało się:

• O 11% u osób z łagodnymi zaburzeniami czynności wątroby
• O 260% u osób z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby

Obserwowano również wydłużenie średniego okresu półtrwania abirateronu:

• Do około 18 godzin u osób z łagodnymi zaburzeniami czynności wątroby
• Do około 19 godzin u osób z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby

w porównaniu do około 15 godzin u osób zdrowych¹³.

Ciężkie zaburzenia czynności wątroby

W oddzielnym badaniu oceniano farmakokinetykę abirateronu u osób (n=8) z wcześniej występującymi ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (klasa C wg klasyfikacji Childa-Pugha) oraz w porównawczej grupie kontrolnej u 8 zdrowych osób z prawidłową czynnością wątroby. Wyniki wykazały:

• Zwiększenie AUC abirateronu o około 600% u osób z ciężkimi zaburzeniami wątroby
• Zwiększenie wolnej frakcji leku o 80% u osób z ciężkimi zaburzeniami wątroby

w porównaniu z osobami z prawidłową czynnością wątroby¹⁴.

Zalecenia dotyczące dawkowania u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby

Na podstawie przedstawionych danych farmakokinetycznych ustalono następujące zalecenia dotyczące stosowania abirateronu octanu u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby:

• U pacjentów z łagodnymi zaburzeniami czynności wątroby – nie jest konieczne dostosowywanie dawki
• U pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby – zastosowanie leku należy starannie rozważyć, a korzyści powinny wyraźnie przeważać nad możliwym ryzykiem
• U pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby – nie należy stosować abirateronu octanu

Dodatkowo, u pacjentów, u których wystąpi hepatotoksyczność podczas leczenia, może być konieczne zawieszenie leczenia lub dostosowanie dawki¹⁵.

Wpływ zaburzeń czynności nerek na farmakokinetykę abirateronu

Przeprowadzono badania porównawcze farmakokinetyki abirateronu octanu u pacjentów z krańcowym stadium choroby nerek stabilnych podczas hemodializ oraz u dopasowanej grupy kontrolnej osób z prawidłową czynnością nerek. Po pojedynczym doustnym podaniu dawki 1000 mg nie stwierdzono zwiększenia całkowitego narażenia organizmu na abirateron u pacjentów dializowanych z krańcowym stadium choroby nerek w porównaniu do osób zdrowych¹⁶.

Zalecenia dotyczące dawkowania u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek

Na podstawie danych farmakokinetycznych ustalono, że nie jest konieczne zmniejszanie dawki abirateronu octanu u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek, włączając pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek¹⁷.

Należy jednak zauważyć, że brakuje danych klinicznych dotyczących bezpieczeństwa i skuteczności u pacjentów z rakiem gruczołu krokowego i jednocześnie występującymi ciężkimi zaburzeniami czynności nerek. W związku z tym, u takich pacjentów zaleca się zachowanie ostrożności podczas stosowania abirateronu octanu¹⁸.

Podsumowanie najważniejszych parametrów farmakokinetycznych