Działania niepożądane
Abirateron Zentiva 500 mg

Działania niepożądane leku Abirateron Zentiva

Abirateron Zentiva to produkt leczniczy zawierający 500 mg abirateronu octanu w postaci tabletek powlekanych, stosowany w leczeniu zaawansowanego raka gruczołu krokowego. Jak każdy lek, Abirateron Zentiva może powodować działania niepożądane, chociaż nie u każdego pacjenta one wystąpią. Poniżej przedstawiono szczegółowo profil bezpieczeństwa leku wraz z potencjalnymi zagrożeniami związanymi z jego stosowaniem.¹

Charakterystyka profilu bezpieczeństwa

Analiza danych z badań klinicznych fazy III wykazała, że najczęściej występującymi działaniami niepożądanymi (u ≥10% pacjentów) były obrzęki obwodowe, hipokaliemia (obniżone stężenie potasu we krwi), nadciśnienie tętnicze, zakażenia dróg moczowych oraz zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych (aminotransferazy alaninowej i/lub asparaginianowej).²

Do innych istotnych klinicznie działań niepożądanych zaliczamy choroby serca, hepatotoksyczność (toksyczny wpływ na wątrobę), złamania oraz alergiczne zapalenie pęcherzyków płucnych.³

Ze względu na mechanizm działania, Abirateron Zentiva może wywoływać działania niepożądane związane z aktywnością mineralokortykosteroidową, takie jak nadciśnienie, hipokaliemia i zastój płynów. W badaniach fazy III te działania niepożądane występowały częściej u pacjentów leczonych abirateronu octanem w porównaniu z placebo:⁴

• hipokaliemia: 18% w grupie abirateronu vs 8% w grupie placebo
• nadciśnienie: 22% w grupie abirateronu vs 16% w grupie placebo
• obrzęki obwodowe (zatrzymanie płynów): 23% w grupie abirateronu vs 17% w grupie placebo

Szczególną uwagę należy zwrócić na ciężkie (stopnia 3. i 4. wg CTCAE) działania niepożądane, które wystąpiły u pacjentów leczonych abirateronu octanem w porównaniu z pacjentami otrzymującymi placebo:⁵

• hipokaliemia stopnia 3. i 4.: 6% vs 1%
• nadciśnienie stopnia 3. i 4.: 7% vs 5%
• zatrzymanie płynów (obrzęki obwodowe) stopnia 3. i 4.: 1% vs 1%

Warto podkreślić, że reakcje mineralokortykosteroidowe zwykle można było skutecznie leczyć, a jednoczesne zastosowanie kortykosteroidów zmniejszało częstość i nasilenie tych działań niepożądanych.⁶

Szczegółowe zestawienie działań niepożądanych

Poniżej przedstawiono działania niepożądane stwierdzone w badaniach klinicznych oraz po wprowadzeniu abirateronu octanu do obrotu, uporządkowane według częstości występowania i układów ciała.<sup data-drug="Abirateron Zentiva" data-section="Działania niepożądane" title="Działania niepożądane stwierdzone podczas badań klinicznych oraz po wprowadzeniu abirateronu octanu do obrotu przedstawiono poniżej wg kategorii częstości występowania. Kategorie częstości zdefiniowano następująco: bardzo często (≥ 1/10), często (≥ 1/100 do < 1/10), niezbyt często (≥ 1/1 000 do < 1/100), rzadko (≥1/10 000 do < 1/1000), bardzo rzadko (7

Ciężkie działania niepożądane

W badaniach klinicznych zaobserwowano następujące działania niepożądane stopnia 3. wg CTCAE (wersja 4.0) u pacjentów leczonych abirateronu octanem:<sup data-drug="Abirateron Zentiva" data-section="Działania niepożądane" title="Następujące działania niepożądane stopnia 3. wg CTCAE (wersja 4.0) wystąpiły u pacjentów leczonych abirateronu octanem: hipokaliemia u 5%; zakażenia dróg moczowych u 2%, zwiększenie aktywności aminotransferazy alaninowej i (lub) zwiększenie aktywności aminotransferazy asparaginianowej u 4%, nadciśnienie u 6%, złamania u 2% oraz następujące u 1% pacjentów: obrzęki obwodowe, niewydolność serca i migotanie przedsionków. Hipertriglicerydemia stopnia 3. wg CTCAE (wersja 4.0) i dławica piersiowa wystąpiły u 8

• hipokaliemia – 5% pacjentów
• zakażenia dróg moczowych – 2% pacjentów
• zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych (AlAT i/lub AspAT) – 4% pacjentów
• nadciśnienie – 6% pacjentów
• złamania – 2% pacjentów
• obrzęki obwodowe, niewydolność serca i migotanie przedsionków – u 1% pacjentów
• hipertriglicerydemia i dławica piersiowa – <1% pacjentów

Działania niepożądane stopnia 4. wg CTCAE (wersja 4.0) wystąpiły u <1% pacjentów i obejmowały: zakażenia dróg moczowych, zwiększenie aktywności AlAT i/lub AspAT, hipokaliemię, niewydolność serca, migotanie przedsionków i złamania.<sup data-drug="Abirateron Zentiva" data-section="Działania niepożądane" title="Zakażenia dróg moczowych, zwiększenie aktywności aminotransferazy alaninowej i (lub) zwiększenie aktywności aminotransferazy asparaginianowej, hipokaliemia, niewydolność serca migotanie przedsionków i złamania stopnia 4. wg CTCAE (w wersji 4.0) wystąpiły u 9

W populacji pacjentów odpowiadającej na leczenie hormonalne (badanie 3011) zaobserwowano zwiększoną częstość występowania nadciśnienia i hipokaliemii w porównaniu z badaniami 301 i 302. Nadciśnienie odnotowano u 36,7% pacjentów w badaniu 3011 wobec 11,8% i 20,2% odpowiednio w badaniach 301 i 302. Hipokaliemia wystąpiła u 20,4% pacjentów w badaniu 3011 wobec 19,2% i 14,9% odpowiednio w badaniach 301 i 302.¹⁰

Częstość występowania i nasilenie działań niepożądanych były większe w podgrupie pacjentów z wyjściowym stanem sprawności 2 wg ECOG i u pacjentów w podeszłym wieku (≥75 lat).¹¹

Opis wybranych działań niepożądanych

Sercowo-naczyniowe działania niepożądane

Z badań fazy III wykluczano pacjentów z niepoddającym się leczeniu nadciśnieniem tętniczym, istotną klinicznie chorobą serca potwierdzoną zawałem mięśnia sercowego lub tętniczymi zdarzeniami zakrzepowymi w okresie ostatnich 6 miesięcy, z ciężką lub niestabilną dławicą piersiową, niewydolnością serca klasy III lub IV wg NYHA (badanie 301) lub niewydolnością serca klasy II do IV (badania 3011 i 302), a także pacjentów z frakcją wyrzutową serca <50%.<sup data-drug="Abirateron Zentiva" data-section="Działania niepożądane" title="Trzy badania fazy III nie obejmowały pacjentów z niepoddającym się leczeniu nadciśnieniem tętniczym, istotną klinicznie chorobą serca potwierdzoną zawałem mięśnia sercowego lub tętniczymi zdarzeniami zakrzepowymi w okresie ostatnich 6 miesięcy, z ciężką lub niestabilną dławicą piersiową lub niewydolnością serca klasy III lub IV wg NYHA (badanie 301) lub niewydolnością serca klasy od II do IV (badania 3011 i 302) lub pacjentów z frakcją wyrzutową serca 12

Wszyscy pacjenci uczestniczący w badaniach, zarówno w grupie otrzymującej abirateron, jak i placebo, otrzymywali terapię supresji androgenowej, głównie przy użyciu analogów LHRH. Należy zaznaczyć, że stosowanie tej terapii wiązało się z ryzykiem wystąpienia cukrzycy, zawału mięśnia sercowego, incydentów mózgowo-naczyniowych i nagłego zgonu z przyczyn kardiologicznych.¹³

Częstość sercowo-naczyniowych działań niepożądanych w badaniach fazy III u pacjentów przyjmujących abirateron w porównaniu z placebo była następująca:¹⁴

• migotanie przedsionków: 2,6% vs 2,0%
• częstoskurcz: 1,9% vs 1,0%
• dławica piersiowa: 1,7% vs 0,8%
• niewydolność serca: 0,7% vs 0,2%
• zaburzenia rytmu serca: 0,7% vs 0,5%

Hepatotoksyczność

U pacjentów stosujących abirateronu octan obserwowano działania niepożądane związane z funkcją wątroby, w tym zwiększenie aktywności AlAT, AspAT i stężenia bilirubiny całkowitej. We wszystkich badaniach klinicznych fazy III stwierdzano hepatotoksyczność stopni 3. i 4. (np. zwiększenie aktywności ALT lub AST >5 x GGN lub stężenia bilirubiny >1,5 x GGN) u około 6% pacjentów otrzymujących abirateronu octan, najczęściej w ciągu pierwszych 3 miesięcy od rozpoczęcia leczenia.^{5 x GGN lub stężenia bilirubiny >1,5 x GGN) u około 6% pacjentów, którzy otrzymywali abirateronu octan, zazwyczaj w trakcie pierwszych 3 miesięcy po rozpoczęciu leczenia.”>15}

W badaniu 3011 hepatotoksyczność stopnia 3. lub 4. obserwowano u 8,4% pacjentów leczonych abirateronu octanem. Z powodu hepatotoksyczności przerwano leczenie u 10 pacjentów (u 2 z hepatotoksycznością stopnia 2., u 6 ze stopniem 3. i u 2 ze stopniem 4.). Żaden pacjent nie zmarł z powodu hepatotoksyczności w tym badaniu.¹⁶

W badaniach klinicznych fazy III u pacjentów ze zwiększoną wyjściowo aktywnością AlAT lub AspAT częściej dochodziło do podwyższenia wartości wyników testów czynnościowych wątroby niż u pacjentów rozpoczynających leczenie z prawidłowymi wartościami tych parametrów.¹⁷

Gdy obserwowano zwiększenie aktywności AlAT lub AspAT >5 x GGN lub zwiększenie stężenia bilirubiny >3 x GGN, stosowanie abirateronu octanu było wstrzymywane lub przerywane. W dwóch przypadkach wystąpiło znaczne zwiększenie wyników testów czynnościowych wątroby, prowadzące do odstawienia leku. U tych pacjentów z prawidłową wyjściową czynnością wątroby doszło do zwiększenia aktywności AlAT lub AspAT od 15 do 40 x GGN i zwiększenia stężenia bilirubiny od 2 do 6 x GGN. Po odstawieniu abirateronu octanu wyniki testów czynnościowych wątroby powróciły do normy, a u jednego pacjenta wznowiono leczenie bez ponownego wzrostu wartości tych parametrów. ^{5 x GGN lub zwiększenie stężenia bilirubiny > 3 x GGN, stosowanie abirateronu octanu było wstrzymywane lub przerywane. W dwóch przypadkach wystąpiło znaczne zwiększenie wyników testów czynnościowych wątroby (patrz punkt 4.4). U tych dwóch pacjentów z prawidłową wyjściową czynnością wątroby doszło do zwiększenia aktywności AlAT lub AspAT od 15 do 40 x GGN i zwiększenia stężenia bilirubiny od 2 do 6 x GGN. Po odstawieniu abirateronu octanu u obu pacjentów wyniki testów czynnościowych wątroby powróciły do normy, a u jednego pacjenta wznowiono leczenie bez ponownego zwiększania się wyników testów.”>18}

W badaniu 302 stwierdzono zwiększenie aktywności AlAT lub AspAT stopnia 3. lub 4. u 35 (6,5%) pacjentów leczonych abirateronu octanem. Zwiększenie aktywności aminotransferaz ustąpiło u wszystkich, z wyjątkiem 3 pacjentów (u 2 z nowymi przerzutami do wątroby, a u 1 ze zwiększeniem AspAT po około 3 tygodniach od podania ostatniej dawki abirateronu octanu).¹⁹

W badaniach klinicznych fazy III przerwanie leczenia z powodu zwiększenia aktywności AlAT i AspAT lub nieprawidłowych wyników testów czynnościowych wątroby nastąpiło u 1,1% pacjentów leczonych abirateronu octanem i u 0,6% pacjentów otrzymujących placebo. Nie odnotowano żadnych przypadków zgonów z powodu hepatotoksyczności.²⁰

Należy zaznaczyć, że w badaniach klinicznych ryzyko hepatotoksyczności mogło być zaniżone ze względu na wykluczenie pacjentów z wyjściowym zapaleniem wątroby lub znaczącymi odstępstwami od normy w wynikach testów czynnościowych wątroby:²¹

• Z badania 3011 wykluczono pacjentów z wyjściową aktywnością AlAT i AspAT >2,5 x GGN, stężeniem bilirubiny >1,5 x GGN, z aktywnym lub objawowym wirusowym zapaleniem wątroby, przewlekłą chorobą wątroby, wodobrzuszem lub zaburzeniami krzepnięcia wtórnymi do zaburzeń czynności wątroby.^{2,5 x GGN, ze stężeniem bilirubiny >1,5 x GGN, z aktywnym lub objawowym wirusowym zapaleniem wątroby bądź też z przewlekłą chorobą wątroby, wodobrzuszem lub zaburzeniami krzepnięcia wtórnymi w stosunku do zaburzeń czynności wątroby.”>22}
• Z badania 301 wykluczano pacjentów z wyjściowymi wartościami aktywności AlAT i AspAT ≥2,5 x GGN w przypadku braku przerzutów do wątroby i >5 x GGN w razie obecności przerzutów do wątroby. ^{5 x GGN w razie obecności przerzutów do wątroby.”>23}
• Z badania 302 wykluczano pacjentów z przerzutami do wątroby oraz z wyjściowymi wartościami aktywności AlAT i AspAT ≥2,5 x GGN.²⁴

Ujawnienie się nieprawidłowych wyników testów czynnościowych wątroby u pacjentów uczestniczących w badaniach klinicznych prowadziło do przerwania leczenia, a wznowienie terapii było możliwe dopiero po powrocie wyników tych testów do wartości wyjściowych. Pacjentów ze zwiększeniem aktywności AlAT lub AspAT >20 x GGN nie leczono ponownie. Nie jest znane bezpieczeństwo ponownego rozpoczęcia terapii u tych pacjentów. ^{20 x GGN nie leczono ponownie. Nieznane jest bezpieczeństwo ponownego rozpoczęcia terapii u tych pacjentów.”>25}

Mechanizm hepatotoksyczności powodowanej przez abirateron nie został jednoznacznie wyjaśniony.²⁶

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych

Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych:²⁷

Al. Jerozolimskie 181C
02-222 Warszawa
Tel.: + 48 22 49 21 301
Faks: + 48 22 49 21 309
Strona internetowa: https://smz.ezdrowie.gov.pl

Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu.²⁸