Choroba buergera
Patofizjologia i mechanizm
Choroba Buergera (thrombangiitis obliterans, TAO) to segmentalne, zapalne schorzenie naczyń małych i średnich, obejmujące tętnice i żyły kończyn, z silnym związkiem z ekspozycją na tytoń, która jest kluczowa dla inicjacji i progresji choroby. Patogeneza opiera się na mechanizmach autoimmunologicznych, w tym reakcjach nadwrażliwości typu III, II, IV i I, z charakterystycznym liniowym odkładaniem immunoglobulin i dopełniacza wzdłuż blaszki elastycznej naczyń. Występuje specyficzna odporność komórkowa i humoralna przeciwko antygenom tętniczym i komórkom śródbłonka, podwyższone miana przeciwciał antykardiolipinowych oraz obecność agonistycznych autoprzeciwciał przeciw receptorom sprzężonym z białkiem G, co sprzyja skurczowi naczyń i uszkodzeniu mikrokrążenia. Dysfunkcja śródbłonka, m.in. upośledzenie wazodylatacji zależnej od śródbłonka i polimorfizm genu eNOS, występuje nawet w naczyniach bez klinicznych zmian. Zakrzepica z obecnością wysoce zapalnej skrzepliny nacieczonej granulocytami wielojądrzastymi i komórkami olbrzymimi jest kluczowym elementem patofizjologii, a proces chorobowy przebiega przez fazy ostre, podostre i przewlekłe, z zachowaniem wewnętrznej błony elastycznej naczyń.
- Patogeneza choroby Buergera – wprowadzenie
- Aspekty immunologiczne w patogenezie choroby Buergera
- Rola tytoniu w patogenezie choroby Buergera
- Mechanizmy zakrzepicy w chorobie Buergera
- Czynniki genetyczne w patogenezie choroby Buergera
- Hipoteza infekcyjna w patogenezie choroby Buergera
- Biomarkery i mechanizmy molekularne choroby Buergera
- Zmiany naczyniowe i ich progresja w chorobie Buergera
- Implikacje kliniczne patogenezy choroby Buergera
Patogeneza choroby Buergera – wprowadzenie
Choroba Buergera (znana również jako zakrzepowo-zarostowe zapalenie naczyń, thrombangiitis obliterans – TAO) to rzadkie schorzenie naczyniowe charakteryzujące się segmentalnym, nieobstrukcyjnym, zapalnym procesem obejmującym małe i średnie tętnice oraz żyły, głównie w kończynach górnych i dolnych.12 Mimo że dokładna etiologia choroby Buergera pozostaje nieznana, istnieje silny związek między jej występowaniem a ekspozycją na tytoń, która jest niezbędna zarówno do zapoczątkowania, jak i progresji choroby.13
Aspekty immunologiczne w patogenezie choroby Buergera
Badania wskazują, że choroba Buergera ma podłoże autoimmunologiczne charakteryzujące się wieloma reakcjami nadwrażliwości.4 W patogenezie choroby Buergera uczestniczą przede wszystkim reakcje nadwrażliwości typu III, ale występują również komponenty reakcji typu II, typu IV i typu I.5 Obserwacje immunocytochemiczne wykazały liniowe odkładanie się immunoglobulin i czynników dopełniacza wzdłuż blaszki elastycznej naczyń.6
U pacjentów z chorobą Buergera stwierdzono liczne nieprawidłowości immunologiczne, w tym:72
- Specyficzną odporność komórkową przeciwko antygenom tętniczym
- Specyficzne humoralne przeciwciała przeciwtętnicze
- Podwyższone krążące kompleksy immunologiczne
- Zwiększoną wrażliwość komórkową na kolagen typu I i III
- Podwyższone miana przeciwciał przeciwko komórkom śródbłonka
Mechanizmy odporności komórkowej
W patogenezie choroby Buergera istotną rolę odgrywa odporność komórkowa, co manifestuje się infiltracją komórek zapalnych w ścianie naczyniowej.7 W przeciwieństwie do miażdżycy, która obejmuje głównie błonę wewnętrzną i środkową, choroba Buergera charakteryzuje się naciekiem komórek okrągłych we wszystkich trzech warstwach ściany tętniczej.7 W naczyniach objętych procesem chorobowym występuje liniowe ułożenie makrofagów, limfocytów B i limfocytów T wzdłuż włókien elastycznych, co stanowi przewidywalną i specyficzną odpowiedź zapalną na wewnętrzną błonę elastyczną.9
Badania sugerują, że choroba Buergera może być związana z aktywacją szlaku sygnałowego Notch w komórkach zapalnych naciekających błonę wewnętrzną i skrzeplinę.1011 Szlak sygnałowy Notch może przyczyniać się do mechanizmu zapalenia błony wewnętrznej (endarteritis), angiogenezy i rekanalizacji tętnic u pacjentów cierpiących na chorobę Buergera.11
Mechanizmy odporności humoralnej
Odporność humoralna również odgrywa istotną rolę w patogenezie choroby Buergera. U pacjentów z tym schorzeniem stwierdzono podwyższone miana przeciwciał przeciwko komórkom śródbłonka oraz przeciwciał antykardiolipinowych, których poziom może być wskaźnikiem prognostycznym i ciężkości choroby.1213 Niedawno zidentyfikowano agonistyczne autoprzeciwciała skierowane przeciwko receptorom sprzężonym z białkiem G, które potencjalnie mogą promować skurcz naczyń, upośledzać mikrokrążenie, uszkadzać struktury naczyniowe i indukować procesy proliferacyjne.13
Rola tytoniu w patogenezie choroby Buergera
Ekspozycja na tytoń jest kluczowym czynnikiem w inicjacji i progresji choroby Buergera.16 Chociaż dokładny mechanizm działania tytoniu nie został w pełni wyjaśniony, istnieje kilka koncepcji dotyczących jego wpływu na rozwój choroby:14
- Wywoływanie reakcji immunologicznej u osób podatnych
- Ujawnianie wad krzepnięcia, które mogą inicjować reakcję zapalną w ścianie naczyniowej
- Powodowanie dysfunkcji immunologicznej i nadwrażliwości na tytoń
Zapalenie indukowane przez palenie tytoniu
Palenie tytoniu może wywoływać odpowiedź zapalną poprzez zwiększenie poziomów elastazy neutrofilowej (NE) i reaktywnych form tlenu (ROI), które powodują uszkodzenie tkanek.16 Ponadto ekspozycja na dym tytoniowy może uszkadzać ściany naczyń, prowadząc do upośledzenia produkcji prostacykliny i zwiększenia interakcji między ścianami naczyń krwionośnych a płytkami krwi.16
Dym papierosowy wywołuje również uwalnianie cytokin prozapalnych, które aktywują komórkowe szlaki sygnałowe poprzez adhezję immunocytów i komórek śródbłonka, powodując wewnątrznaczyniową zakrzepicę i zapalenie naczyń.16 U pacjentów z chorobą Buergera zaobserwowano podwyższone poziomy cytokin prozapalnych i cytokin związanych z odpornością komórkową, które mogą być markerami aktywności choroby.17
Dysfunkcja śródbłonka
U pacjentów z chorobą Buergera występuje upośledzenie zależnej od śródbłonka wazodylatacji obwodowej, podczas gdy nieendotelialne mechanizmy wazodylatacji wydają się być nienaruszone.6 Dysfunkcja śródbłonka występuje również w tętnicach, które nie są jeszcze klinicznie lub angiograficznie zajęte procesem chorobowym, co sugeruje, że zaburzenia funkcji śródbłonka mogą poprzedzać rozwój zmian strukturalnych.18
Badania wykazały związek między polimorfizmem genu śródbłonkowej syntazy tlenku azotu (eNOS) a chorobą Buergera, co może przyczyniać się do zaburzeń funkcji śródbłonka i patogenezy choroby.17 Ponadto u pacjentów z chorobą Buergera zaobserwowano nieprawidłową odpowiedź na acetylocholinę – substancję prowadzącą do rozkurczu naczyń krwionośnych.19
Mechanizmy zakrzepicy w chorobie Buergera
Zakrzepica jest kluczowym elementem patofizjologii choroby Buergera. U pacjentów z tym schorzeniem stwierdzono stan nadkrzepliwości krwi, co zwiększa podatność na tworzenie się skrzeplin w obrębie zajętych naczyń krwionośnych.5
Charakterystyka zmian zakrzepowych
W chorobie Buergera zakrzepica występuje w małych i średnich tętnicach i żyłach, z towarzyszącym zagęszczeniem granulocytów wielojądrzastych, mikroropniami i wielojądrzastymi komórkami olbrzymimi.1 Charakterystyczna jest obecność wysoce zapalnej skrzepliny nacieczonych granulocytami wielojądrzastymi i wielojądrzastymi komórkami olbrzymimi, co odróżnia chorobę Buergera od innych form zapalenia naczyń.20
W przewlekłej fazie choroby obserwuje się zmniejszenie hiperkomórkowości i częstą rekanalizację światła naczyń.1 Zmiany końcowe charakteryzują się zorganizowaną skrzepliną i włóknieniem naczyń krwionośnych.1
Fazy choroby Buergera
W przebiegu choroby Buergera można wyróżnić trzy fazy:20
- Faza ostra: dominują granulocyty wielojądrzaste (PMN) w miejscu zapalenia, mogą tworzyć mikroropnie w obrębie skrzepliny
- Faza podostra: granulocyty wielojądrzaste są otoczone zapaleniem ziarniniakowym, co może prowadzić do utworzenia nowego światła (rekanalizacji) przez skrzeplinę
- Faza przewlekła: widoczna jest dojrzała skrzeplina z włóknieniem naczyń
W każdej z tych faz normalna struktura zajętego naczynia, a szczególnie wewnętrzna błona elastyczna, pozostaje nienaruszona, co odróżnia chorobę Buergera od innych chorób naczyniowych.20
Czynniki genetyczne w patogenezie choroby Buergera
Istnieją dowody sugerujące udział czynników genetycznych w patogenezie choroby Buergera. U pacjentów z tym schorzeniem stwierdzono zwiększoną częstość występowania antygenów zgodności tkankowej (HLA) HLA-A9, HLA-B5 i HLA-54, co sugeruje genetyczny komponent choroby.12
Zróżnicowana częstość występowania choroby Buergera w różnych grupach etnicznych również wskazuje na rolę czynników genetycznych w jej rozwoju lub ciężkości.21 Niektórzy badacze sugerują, że predyspozycja genetyczna do wrażliwości na tytoń może być istotnym czynnikiem w rozwoju choroby, chociaż znaczenie tego mechanizmu nie jest dobrze udokumentowane.8
Hipoteza infekcyjna w patogenezie choroby Buergera
W ostatnich latach coraz większym zainteresowaniem cieszy się potencjalna rola czynników infekcyjnych w patogenezie choroby Buergera. Zaproponowano dwie główne hipotezy infekcyjne:22
Hipoteza riketsyjna
Zasugerowano możliwy udział bakterii z rodziny Rickettsiaceae w patogenezie choroby Buergera.1412 Głównym celem Rickettsia i Orientia są komórki śródbłonka naczyniowego, a zapalenie naczyń i okołonaczyniowe stanowią główne zmiany patologiczne w tych infekcjach.23
Według tej hipotezy, pacjenci z chorobą Buergera nabyli infekcję riketsyjną na długo przed pojawieniem się objawów choroby. Riketsje infekują komórki śródbłonka naczyń systemowych w rozproszonym, zlokalizowanym wzorcu, namnażają się powoli i są uwalniane, infekując sąsiednie komórki śródbłonka. Obszar zakażony rozszerza się obwodowo i podłużnie, tworząc segment zakażonego naczynia w ciągu lat. Następnie na zakażonych komórkach śródbłonka tworzy się skrzeplina, która z czasem ewoluuje w zwłókniałe, niedrożne naczynie.23
Infekcje przyzębia
Zaobserwowano związek między przewlekłymi chorobami infekcyjnymi, szczególnie chorobami przyzębia, a chorobą Buergera.24 Bakterie flory jamy ustnej wykryto w zakrzepach okluzyjnych u pacjentów z chorobą Buergera i umiarkowanym do ciężkiego zapaleniem przyzębia.22
Tlące się infekcje, takie jak zapalenie przyzębia, mogą wyzwalać mechanizmy autoimmunologiczne i zaburzenia krzepnięcia, przyczyniając się do rozwoju choroby Buergera.24
Biomarkery i mechanizmy molekularne choroby Buergera
Badania nad biomarkerami w chorobie Buergera wykazały obecność licznych czynników zaangażowanych w jej patogenezę. Można je podzielić na trzy grupy:25
- Markery podobne: występujące zarówno w chorobie Buergera, jak i innych chorobach naczyniowych
- Markery kontrowersyjne: o niejednoznacznym znaczeniu diagnostycznym
- Markery różnicujące: specyficzne dla choroby Buergera
Do markerów wspólnych zaliczają się cytokiny prozapalne i związane z odpornością komórkową, IL-33, HMGB1, neopteryna, metaloproteinazy macierzy pozakomórkowej (MMP), ICAM1, składniki dopełniacza, fibrynogen, markery stresu oksydacyjnego, poziomy tlenku azotu (NO), polimorfizm genu eNOS, adrenalina i noradrenalina, ołów, kadm i homocysteina.1725
Markery różnicujące obejmują tlenek azotu, średnią objętość płytek krwi (MPV), receptory toll-podobne (TLR), dialdehyd malonowy (MDA), utlenione LDL (ox-LDL), sST2, system antyoksydacyjny, autoprzeciwciała i rodzaj infekcji.17
Rola szlaku sygnałowego Notch
Ostatnie badania wskazują na możliwe zaangażowanie szlaku sygnałowego Notch w patofizjologiczny mechanizm choroby Buergera.26 Szlak Notch jest zaangażowany w proces zapalny w miażdżycy, arteriosklerozie i angiogenezie w warunkach niedokrwienia. W chorobie Buergera szlak sygnałowy Notch jest wyrażony w komórkach zapalnych naciekających błonę wewnętrzną i skrzeplinę.1011
Uważa się, że szlak sygnałowy Notch może przyczyniać się do zapalenia błony wewnętrznej (endarteritis), angiogenezy i rekanalizacji tętnic u pacjentów z chorobą Buergera, stanowiąc potencjalny cel terapeutyczny.11
Zmiany naczyniowe i ich progresja w chorobie Buergera
Choroba Buergera charakteryzuje się segmentalnym zajęciem małych i średnich tętnic i żył, głównie w kończynach górnych i dolnych. W przeciwieństwie do miażdżycy, która dotyczy głównie dużych naczyń proksymalnych, choroba Buergera często obejmuje oba dystalnie zlokalizowane tętnice i żyły.27
Patologia naczyniowa
Charakterystycznymi cechami patologicznymi choroby Buergera są:20
- Wysoce zapalna skrzeplina nacieczona granulocytami wielojądrzastymi i wielojądrzastymi komórkami olbrzymimi
- Zajęcie zarówno tętnic, jak i żył
- Zachowanie wewnętrznej błony elastycznej naczyń
- Brak zmian miażdżycowych, takich jak zwapnienia ścian naczyń
- Zwężanie i nagła niedrożność naczyń
- Kręty przebieg zajętych naczyń
- Kolateralne naczynia przypominające korkociąg lub korzenie drzewa
Progresja choroby
Progresja choroby Buergera obejmuje kilka etapów:28
- Dym tytoniowy – tlenek węgla i kwas nikotynowy powodują skurcz naczyń
- Rozwija się hiperplazja błony wewnętrznej
- Dochodzi do zakrzepicy naczyń
- Następuje obliteracja naczyń i panarteritis segmental
W chorobie Buergera zajęte są łącznie tętnice, żyły i nerwy. Zajęcie nerwów, spowodowane zablokowaniem vasa nervosa, powoduje ból spoczynkowy. Zajęcie tętnic prowadzi do objawów takich jak ból chromania. W odpowiedzi na blokadę otwiera się wiele naczyń obocznych, które podtrzymują dopływ krwi do niedokrwionego obszaru, co jest znane jako kompensacyjna choroba naczyń obwodowych. Progresja choroby związana z paleniem prowadzi do blokady również naczyń obocznych, powodując ciężkie niedokrwienie, znane jako dekompensacyjna choroba naczyń obwodowych lub krytyczne niedokrwienie kończyn.28
Implikacje kliniczne patogenezy choroby Buergera
Zrozumienie patogenezy choroby Buergera ma istotne implikacje kliniczne, wpływające na diagnostykę, leczenie i prognozę.2930
Implikacje diagnostyczne
Ze względu na nieznaną etiologię i podobieństwa do miażdżycy i innych zapaleń naczyń, diagnoza choroby Buergera pozostaje wyzwaniem.17 Dokładna diagnoza może być postawiona tylko na podstawie histologii tkanek, która wykazuje charakterystyczne cechy zapalne i zakrzepowe.7
Pomiar mian przeciwciał przeciwko komórkom śródbłonka może być przydatny w monitorowaniu aktywności choroby u pacjentów z chorobą Buergera.18
Implikacje terapeutyczne
Jedynym udowodnionym skutecznym leczeniem choroby Buergera jest całkowite zaprzestanie używania tytoniu, co znacząco zmniejsza ryzyko amputacji i poprawia jakość życia.3132 Mimo wyraźnej obecności zapalenia w tym schorzeniu, leki przeciwzapalne, takie jak steroidy, nie wykazały korzystnego działania. Podobnie, strategie antykoagulacji nie okazały się skuteczne.32
Nowsze podejścia terapeutyczne skupiają się na stymulacji angiogenezy, która jest kluczowa dla odwrócenia patogenezy choroby Buergera.33 Terapia komórkowa z wykorzystaniem komórek macierzystych jednojądrzastych (MNC), komórek progenitorowych śródbłonka (EPC), mezenchymalnych komórek macierzystych (MSC) i pluripotentnych komórek macierzystych (PSC) może mieć korzystne działanie w zapobieganiu progresji choroby i zmniejszeniu częstości amputacji.33
Sukces terapii komórkami macierzystymi może być przypisany ich działaniu immunomodulującemu przeciwko zapaleniu mediowanemu przez IL-33 w chorobie Buergera.33 Wstrzyknięte miejscowo mezenchymalne komórki macierzyste pochodzące z tkanki tłuszczowej (AdMSC) mogą wykazywać systemowe właściwości angiogenetyczne u pacjentów z chorobą Buergera.34
Implikacje prognostyczne
Choroba Buergera charakteryzuje się wzorcem zaostrzeń i remisji przez określony okres aktywności choroby, który zazwyczaj drastycznie spada po 60. roku życia.31 Jeśli choroba pozostaje nieleczona, przepływ krwi do kończyn będzie się pogarszał, prowadząc do niedokrwienia, martwicy i w końcu do gangreny, która zazwyczaj poprzedza amputację zajętego obszaru.35
U pacjentów, którzy zaprzestają palenia, objawy zwykle ulegają poprawie. U niektórych osób choroba wchodzi w remisję (staje się nieaktywna) po zaprzestaniu palenia.30
Kolejne rozdziały
Zapraszamy do dalszego czytania naszego leksykonu.
Wybierz kolejny rozdział z menu poniżej, aby otworzyć nową podstronę kompedium wiedzy i uzyskać szczegółowe informację o leku, substancji lub chorobie.