Właściwości farmakodynamiczne
Zespół protrombiny ludzki

Właściwości farmakodynamiczne ludzkiego zespołu protrombiny

Zespół protrombiny ludzkiej, będący substancją aktywną w leku Prothromplex Total NF, stanowi kompleks czynników krzepnięcia krwi II, VII, IX i X, które są syntetyzowane w wątrobie przy udziale witaminy K. Te czynniki są powszechnie określane jako czynniki zespołu protrombiny i odgrywają kluczową rolę w procesie krzepnięcia krwi.¹

Skład ludzkiego zespołu protrombiny

Ludzki zespół protrombiny obecny w leku Prothromplex Total NF zawiera określoną ilość jednostek międzynarodowych poszczególnych czynników krzepnięcia. Każda fiolka produktu zawiera:²

• Ludzki czynnik krzepnięcia II: 450-850 j.m. (22,5-42,5 j.m./ml po rekonstytucji)
• Ludzki czynnik krzepnięcia VII: 500 j.m. (25 j.m./ml)
• Ludzki czynnik krzepnięcia IX: 600 j.m. (30 j.m./ml)
• Ludzki czynnik krzepnięcia X: 600 j.m. (30 j.m./ml)

³

Oprócz czynników krzepnięcia, produkt zawiera również co najmniej 400 j.m. białka C, które jest współoczyszczane z czynnikami krzepnięcia krwi. Całkowita zawartość białka w fiolce wynosi 300-750 mg, a aktywność swoista produktu, wyrażona aktywnością czynnika IX, wynosi co najmniej 0,6 j.m./mg.⁴

Mechanizm działania czynników zespołu protrombiny

Poszczególne czynniki zespołu protrombiny pełnią określone funkcje w kaskadzie krzepnięcia, uczestnicząc w procesie tworzenia skrzepu:

Rola czynnika VII w inicjowaniu krzepnięcia

Czynnik VII jest zymogenem (prekursorem enzymatycznym) aktywnej proteazy serynowej – czynnika VIIa. Jest on kluczowym elementem uruchamiającym zewnątrzpochodny szlak krzepnięcia krwi. Mechanizm działania polega na tworzeniu kompleksu z czynnikiem tkankowym, który następnie aktywuje czynniki krzepnięcia X i IX, przekształcając je w czynniki IXa i Xa.⁵

Funkcja czynników w kaskadzie krzepnięcia

W wyniku dalszej aktywacji kaskady krzepnięcia, dochodzi do aktywacji protrombiny (czynnik II) i jej przekształcenia w trombinę. Pod wpływem działania trombiny, fibrynogen zostaje przekształcony w fibrynę, co prowadzi do powstania zakrzepu. Warto podkreślić, że prawidłowe powstawanie trombiny jest także niezbędne do funkcjonowania płytek krwi jako elementu hemostazy pierwotnej.⁶

Konsekwencje niedoborów czynników zespołu protrombiny

Niedobór czynnika VII

Wybiórczy ciężki niedobór czynnika VII prowadzi do zmniejszenia powstawania trombiny i skłonności do krwawień. Dzieje się tak na skutek zaburzonego powstawania fibryny i zaburzonej hemostazy pierwotnej.⁷

Niedobór czynnika IX (Hemofilia B)

Wybiórczy niedobór czynnika IX jest jedną z klasycznych hemofilii, znaną jako hemofilia B. Stanowi ona genetycznie uwarunkowane zaburzenie krzepnięcia manifestujące się skłonnością do krwawień.⁸

Niedobory czynników II i X

Izolowany niedobór czynnika II lub czynnika X występuje bardzo rzadko, jednakże ciężkie postacie tych niedoborów powodują skłonność do krwawień, podobną do tej obserwowanej w klasycznych hemofiliach.⁹

Nabyte niedobory czynników zespołu protrombiny

Niedobory związane z leczeniem antagonistami witaminy K

Nabyty niedobór czynników krzepnięcia zespołu protrombiny zależnych od witaminy K występuje podczas leczenia antagonistami witaminy K. W przypadkach ciężkich niedoborów dochodzi do silnych skłonności do krwawień, które charakteryzują się raczej krwawieniem do przestrzeni pozaotrzewnowej lub do mózgu, niż krwawieniem do mięśni i stawów.¹⁰

Niedobory w przebiegu niewydolności wątroby

Ciężka niewydolność wątroby także powoduje znaczące obniżenie poziomów czynników zespołu protrombiny, czego klinicznym następstwem jest skłonność do krwawień. Jest to jednak zazwyczaj złożone zjawisko, z uwagi na zachodzące jednocześnie:¹¹

• Wykrzepianie wewnątrznaczyniowe niskiego stopnia
• Niski poziom płytek krwi
• Niedobór inhibitorów krzepnięcia
• Zaburzoną fibrynolizę

¹²

Efekty terapeutyczne ludzkiego zespołu protrombiny

Podanie koncentratu ludzkich czynników zespołu protrombiny, takiego jak Prothromplex Total NF, prowadzi do wzrostu poziomów czynników krzepnięcia zależnych od witaminy K w osoczu i czasowo koryguje zaburzenia krzepnięcia u pacjentów z niedoborem jednego lub kilku z tych czynników.¹³

Zastosowanie u dzieci i młodzieży

Obecnie nie istnieją wystarczające dane kliniczne, by rekomendować podawanie ludzkiego zespołu protrombiny, w tym leku Prothromplex Total NF, u dzieci i młodzieży.¹⁴

Charakterystyka farmakologiczna zespołu protrombiny

Ludzki zespół protrombiny, obecny w preparacie Prothromplex Total NF, jest zaklasyfikowany do grupy farmakoterapeutycznej określanej jako leki przeciwkrwotoczne, czynniki krzepnięcia krwi IX, II, VII i X w połączeniu, z przypisanym kodem ATC: B02BD01.¹⁵

Aktywność biologiczna czynników zespołu protrombiny

Aktywność poszczególnych czynników zespołu protrombiny jest oznaczana przy użyciu wystandaryzowanych metod, skalibrowanych wobec międzynarodowych wzorców Światowej Organizacji Zdrowia (WHO):¹⁶

• Aktywność czynnika IX oznaczana jest za pomocą jednostopniowego testu wykrzepiania, opisanego w Farmakopei Europejskiej
• Aktywność czynnika II, czynnika VII i czynnika X oznaczana jest metodą chromogenną, opisaną w Farmakopei Europejskiej
• Aktywność białka C oznaczana jest metodą chromogenną, opisaną w Farmakopei Europejskiej

¹⁷

Preparaty zespołu protrombiny ludzkiej, zawierające zrównoważone ilości czynników II, VII, IX i X, wraz ze współoczyszczonym białkiem C, stanowią istotne narzędzie terapeutyczne w leczeniu i profilaktyce krwawień związanych z niedoborami tych czynników, zarówno wrodzonymi, jak i nabytymi w przebiegu różnych stanów klinicznych.¹⁸¹⁹