Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Zespół protrombiny ludzki

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie stosowania zespołu protrombiny ludzkiej

Zespół protrombiny ludzkiej, będący podstawową substancją czynną preparatu Prothromplex Total NF, składa się z naturalnych czynników krzepnięcia występujących w osoczu ludzkim. Obejmuje to czynniki krzepnięcia II, VII, IX, X oraz białko C, które są fizjologicznymi składnikami ludzkiego układu hemostazy i działają analogicznie do czynników endogennych organizmu. ¹

Badania toksyczności dawki pojedynczej

W kontekście oceny bezpieczeństwa stosowania zespołu protrombiny ludzkiej, badania toksyczności pojedynczej dawki mają ograniczoną wartość naukową. Wynika to z faktu, że podawanie dużych dawek tych czynników skutkuje przede wszystkim przeciążeniem układu krążenia, co uniemożliwia właściwą ocenę potencjalnej toksyczności samej substancji. ²

Badania toksyczności dawek wielokrotnych

Przeprowadzenie standardowych badań toksyczności wielokrotnych dawek na modelach zwierzęcych napotyka na istotne przeszkody metodologiczne. Głównym problemem jest występowanie reakcji immunologicznej u zwierząt doświadczalnych, która objawia się wytwarzaniem przeciwciał przeciwko obcemu (ludzkiemu) białku. Ten proces immunizacji znacząco interferuje z wynikami dalszych testów, czyniąc je niewiarygodnymi z punktu widzenia naukowego. Z tego powodu, konwencjonalne badania toksyczności wielokrotnych dawek są praktycznie niewykonalne dla zespołu protrombiny ludzkiej. ³

Ocena potencjału rakotwórczego i mutagennego

Biorąc pod uwagę, że ludzkie czynniki krzepnięcia wchodzące w skład zespołu protrombiny są naturalnymi składnikami osocza i nie są uznawane za substancje o potencjale rakotwórczym lub mutagennym, nie przeprowadzono specyficznych badań doświadczalnych w tym zakresie. Decyzja ta jest również uzasadniona trudnościami metodologicznymi związanymi z badaniem tych parametrów u osobników innych gatunków niż ludzki. ⁴

Skład i charakterystyka produktu zawierającego zespół protrombiny ludzkiej

Prothromplex Total NF, będący preparatem zespołu protrombiny ludzkiej, zawiera następujące czynniki krzepnięcia w określonych ilościach na fiolkę:

• Ludzki czynnik krzepnięcia II: 450-850 j.m. (22,5-42,5 j.m./ml po rekonstytucji)
• Ludzki czynnik krzepnięcia VII: 500 j.m. (25 j.m./ml)
• Ludzki czynnik krzepnięcia IX: 600 j.m. (30 j.m./ml)
• Ludzki czynnik krzepnięcia X: 600 j.m. (30 j.m./ml)
• Białko C: co najmniej 400 j.m.

⁵

Całkowita zawartość białka w fiolce wynosi 300-750 mg, przy czym aktywność swoista produktu, wyrażona aktywnością czynnika IX, wynosi co najmniej 0,6 j.m./mg. Należy zauważyć, że preparat zawiera również substancje pomocnicze, w tym 81,7 mg sodu na fiolkę oraz heparynę sodową w maksymalnej ilości 0,5 j.m. na j.m. czynnika IX. ⁶

Aktywność poszczególnych czynników krzepnięcia oznaczana jest za pomocą standardowych metod laboratoryjnych zgodnych z wymaganiami Farmakopei Europejskiej, przy użyciu międzynarodowych wzorców Światowej Organizacji Zdrowia (WHO). Czynnik IX badany jest metodą jednostopniowego testu wykrzepiania, natomiast aktywność czynników II, VII i X oraz białka C określana jest metodą chromogenną. ⁷

Z uwagi na brak szczegółowych danych przedklinicznych dotyczących toksyczności, mutagenności i rakotwórczości, bezpieczeństwo stosowania zespołu protrombiny ludzkiej opiera się głównie na danych klinicznych oraz długotrwałym doświadczeniu w stosowaniu tych preparatów. Postępowanie zgodnie z rekomendowanym dawkowaniem i wskazaniami pozwala zminimalizować potencjalne ryzyko związane ze stosowaniem preparatu. ⁸