Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Salbutamol

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie stosowania salbutamolu

Salbutamol, jako selektywny agonista receptorów β2-adrenergicznych, został szeroko przebadany w warunkach przedklinicznych pod kątem bezpieczeństwa stosowania. Dostępne dane obejmują badania toksyczności ostrej, toksyczności po podaniu wielokrotnym, wpływu na rozród i rozwój potomstwa, a także badania genotoksyczności i potencjalnego działania rakotwórczego.¹²

Toksyczność ostra

Badania toksyczności ostrej wykazały, że salbutamol charakteryzuje się niską toksycznością u gryzoni i innych gatunków zwierząt doświadczalnych. U myszy i szczurów LD50 salbutamolu przekracza 2000 mg/kg masy ciała, co oznacza, że dawki śmiertelne są kilka tysięcy razy większe od dawek terapeutycznych stosowanych u ludzi.³⁴

Toksyczność po podaniu wielokrotnym

W badaniach toksyczności po podaniu wielokrotnym obserwowano szereg zaburzeń charakterystycznych dla silnych selektywnych agonistów β2-adrenergicznych. Do głównych objawów należały: tachykardia, zwiększenie masy serca oraz przerost włókien mięśniowych. Efekty te wynikają z nadmiernego pobudzenia receptorów β2-adrenergicznych i są spójne z farmakologicznym mechanizmem działania tej grupy leków.⁵⁶

Wpływ teratogenny i badania reprodukcyjne

Salbutamol, podobnie jak inne leki wybiórczo pobudzające receptory β2-adrenergiczne, wykazuje działanie teratogenne u myszy po podaniu podskórnym. W badaniach wpływu na reprodukcję, u 9,3% płodów myszy stwierdzono rozszczep podniebienia po zastosowaniu dawki 2,5 mg/kg/dobę, która jest około 4-krotnie większa od maksymalnej dawki doustnej stosowanej u ludzi.⁷⁸⁹¹⁰

Badania na szczurach wykazały, że podawanie salbutamolu doustnie w dawkach 0,5; 2,32; 10,75 i 50 mg/kg/dobę w czasie ciąży nie powodowało znaczących zaburzeń rozwojowych u płodów. Jedynym działaniem toksycznym obserwowanym przy największych dawkach było zwiększenie śmiertelności noworodków jako wynik braku opieki ze strony samic.¹¹¹²¹³

W badaniach na królikach, którym podawano salbutamol doustnie w dawce 50 mg/kg/dobę (około 78 razy większej od maksymalnej dawki doustnej u ludzi), obserwowano zmiany u płodów, takie jak wrodzony brak powiek, wtórny rozszczep podniebienia, zmiany w kostnieniu czaszki i zakrzywienie kończyn.¹⁴¹⁵¹⁶

W badaniach płodności i rozrodczości u szczurów, które otrzymywały salbutamol doustnie w dawkach 2 mg/kg/dobę i 50 mg/kg/dobę, nie stwierdzono niepożądanego wpływu na płodność, rozwój zarodków, liczebność miotu, masę urodzeniową ani tempo wzrostu potomstwa. Jedynym wyjątkiem było zmniejszenie liczby młodych, niekarmionych, które przeżyły do 21 dnia po porodzie w grupie otrzymującej najwyższą dawkę 50 mg/kg/dobę.¹⁷¹⁸

Genotoksyczność

Konwencjonalne badania genotoksyczności nie wykazały mutagennego działania salbutamolu. W teście Amesa nie stwierdzono potencjału mutagennego tej substancji.^19202122

Potencjał rakotwórczy

W badaniach długoterminowych na zwierzętach obserwowano sporadyczne występowanie mięśniaków gładkich krezki jelita, związane z zastosowaniem dużych dawek salbutamolu. U szczurów rasy Sprague-Dawley stwierdzono występowanie mięśniaków gładkokomórkowych (łagodnych nowotworów mięśni gładkich).²³²⁴

Salbutamol podawany myszom przez 18 miesięcy w dawce do 500 mg/kg masy ciała nie powodował rozwoju nowotworów.²⁵

Interakcje z innymi substancjami

W badaniach przedklinicznych stwierdzono, że jednoczesne podawanie salbutamolu i metyloksantyny prowadzi do zwiększenia częstości zaburzeń rytmu oraz nagłych zgonów u zwierząt. W badaniach histologicznych obserwowano martwicę mięśnia sercowego. Kliniczne znaczenie tych obserwacji nie jest w pełni poznane, jednak wskazuje na konieczność zachowania ostrożności podczas równoczesnego stosowania tych substancji.²⁶

Bezpieczeństwo gazów nośnych

W badaniach toksyczności przeprowadzonych u różnych gatunków zwierząt, gaz nośny 1,1,1,2-tetrafluoroetan (HFA134a), stosowany wziewnie codziennie przez okres 2 lat w bardzo dużych stężeniach, znacznie przekraczających stężenia, na które narażeni są pacjenci, nie wykazywał toksycznego działania. Podobne wyniki uzyskano dla innych gazów nośnych niezawierających freonów.²⁷²⁸²⁹

Podsumowując, dane przedkliniczne wynikające z konwencjonalnych badań farmakologicznych dotyczących bezpieczeństwa, badań toksyczności po podaniu wielokrotnym, genotoksyczności, potencjalnego działania rakotwórczego oraz toksycznego wpływu na rozród i rozwój potomstwa, nie wskazują na szczególne zagrożenie dla człowieka przy stosowaniu salbutamolu w zalecanych dawkach terapeutycznych.³⁰³¹