Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Moksyfloksacyna

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie stosowania moksyfloksacyny

W badaniach nieklinicznych moksyfloksacyna wykazywała działania toksyczne jedynie przy narażeniu znacznie przekraczającym maksymalną ekspozycję występującą u ludzi po podaniu do oka, co wskazuje na niewielkie znaczenie tych obserwacji w praktyce klinicznej. Szczegółowa analiza danych przedklinicznych dostarcza istotnych informacji na temat bezpieczeństwa stosowania tej substancji w różnych aspektach farmakologicznych.¹²

Toksyczność ogólnoustrojowa

W badaniach na modelach zwierzęcych zaobserwowano wpływ moksyfloksacyny na różne układy organizmu. U szczurów i małp wykazano oddziaływanie na układ krwiotwórczy, objawiające się niewielkim zmniejszeniem liczby erytrocytów i płytek krwi. Podobnie jak w przypadku innych chinolonów, u szczurów, małp i psów obserwowano objawy hepatotoksyczności, takie jak zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych oraz zwyrodnienie wodniczkowe. U małp wystąpiły również objawy toksycznego działania na ośrodkowy układ nerwowy, w tym drgawki. Istotne jest to, że wszystkie te działania obserwowano jedynie po zastosowaniu wysokich dawek moksyfloksacyny lub po długotrwałym leczeniu.³⁴

Genotoksyczność

Moksyfloksacyna, podobnie jak inne chinolony, wykazywała właściwości genotoksyczne w badaniach in vitro prowadzonych na bakteriach i komórkach ssaków. Efekty te można uznać za odzwierciedlenie interakcji z gyrazą bakteryjną i (przy znacznie większych stężeniach) z topoizomerazą II komórek ssaków. Na podstawie mechanizmu działania można wyznaczyć poziom progowy działania genotoksycznego moksyfloksacyny. Co istotne, badania in vivo nie wykazały właściwości genotoksycznych, mimo stosowania bardzo dużych dawek substancji. Pozwala to na stwierdzenie, że dawki terapeutyczne stosowane u ludzi zapewniają zachowanie wystarczającego marginesu bezpieczeństwa.⁵⁶

Działanie rakotwórcze

W badaniach modelu promocji inicjacji u szczurów nie obserwowano żadnych oznak działania rakotwórczego moksyfloksacyny. Badania te stanowią istotny element oceny bezpieczeństwa substancji, potwierdzając brak potencjału kancerogennego.⁷⁸

Właściwości fotoreaktywne

W przeciwieństwie do wielu innych chinolonów, które są fotoreaktywne i mogą indukować działania fototoksyczne, fotomutagenne i fotokancerogenne, moksyfloksacyna poddana rozległemu programowi badań in vitro i in vivo nie wykazywała właściwości fototoksycznych i fotogenotoksycznych. Jest to istotna cecha wyróżniająca moksyfloksacynę na tle innych substancji z tej grupy.⁹¹⁰

Wpływ na układ sercowo-naczyniowy

Moksyfloksacyna w dużych stężeniach hamuje szybką składową późnego korygującego prądu potasowego w mięśniu sercowym, co może powodować wydłużenie odstępu QT. W badaniach toksykologicznych przeprowadzonych na psach po doustnym zastosowaniu dawek wyższych niż 90 mg/kg masy ciała (odpowiadających stężeniom w osoczu powyżej 16 mg/l) zaobserwowano wydłużenie odstępu QT, jednak bez zaburzeń rytmu serca. Dopiero po dożylnym podaniu bardzo wysokich skumulowanych dawek, 50-krotnie większych niż dawki stosowane u ludzi (>300 mg/kg masy ciała), co odpowiada stężeniu w surowicy krwi ≥200 mg/l (stężenie 40-krotnie przekraczające stężenie terapeutyczne), obserwowano przemijające, niezagrażające życiu komorowe zaburzenia rytmu serca.^{300 mg/kg mc.), po których stężenie w osoczu było ≥200 mg/l (ponad 40-krotnie przekraczające stężenie terapeutyczne), obserwowano przemijające, niezagrażające życiu komorowe zaburzenia rytmu serca.”>11300 mg/kg mc.), co odpowiada stężeniu w surowicy krwi ≥200 mg/l (stężenie 40-krotnie przekraczające stężenie terapeutyczne), zaobserwowano przemijające, niezagrażające życiu komorowe zaburzenia rytmu.”>12}

W przypadku podania dożylnego, bezpieczeństwo produktu zależy również od szybkości infuzji. Badania na psach wykazały, że przy dawce 30 mg/kg mc. stopień wydłużenia odstępu QT zależał od szybkości podawania – im krótszy czas infuzji, tym większe wydłużenie odstępu QT. Nie obserwowano wydłużenia odstępu QT, jeśli dawkę 30 mg/kg mc. podawano w infuzji trwającej 60 minut.¹³

Wpływ na tkanki chrzęstne

Podobnie jak inne chinolony, moksyfloksacyna powoduje uszkodzenie chrząstek w dużych stawach maziówkowych u niedojrzałych zwierząt. Najmniejsza doustna dawka moksyfloksacyny, która działała szkodliwie na stawy u szczeniąt, była czterokrotnie większa w przeliczeniu na mg/kg masy ciała od maksymalnej zalecanej dawki terapeutycznej 400 mg (przy założeniu masy ciała pacjenta 50 kg). Odpowiada to stężeniu w osoczu 2-3-krotnie większemu niż stężenie uzyskiwane po podaniu największej dawki leczniczej u ludzi.¹⁴¹⁵

Wpływ na struktury oka

Badania toksykologiczne przeprowadzone na szczurach i małpach (z powtarzanym podawaniem dawki przez okres do 6 miesięcy) wykazały brak toksycznego wpływu moksyfloksacyny na struktury gałki ocznej. Natomiast u psów doustne podawanie wysokich dawek (≥60 mg/kg masy ciała), prowadzących do uzyskania w osoczu stężeń ≥20 mg/l, powodowało zmiany w elektroretinogramie oraz w pojedynczych przypadkach atrofię siatkówki.¹⁶¹⁷

Wpływ na rozród i rozwój

Badania dotyczące wpływu na rozród, przeprowadzone na szczurach, królikach i małpach, wykazały, że moksyfloksacyna przenika przez łożysko. Badania na szczurach (podanie doustne i dożylne) oraz na małpach (podanie doustne) nie wykazały działania teratogennego ani zaburzeń płodności po podawaniu moksyfloksacyny.¹⁸¹⁹

U płodów królika obserwowano nieznaczne zwiększenie częstości występowania wad rozwojowych kręgów i żeber, ale tylko po dożylnym podaniu dawki 20 mg/kg masy ciała, która powodowała ciężkie działania toksyczne u samic. U małp i królików stężenia w osoczu na poziomie stężeń terapeutycznych u ludzi powodowały zwiększenie liczby poronień.²⁰²¹

U szczurów po podaniu bardzo wysokich dawek (63-krotnie większych niż zalecana maksymalna dawka terapeutyczna, wyrażona w mg/kg masy ciała) i w stężeniu w osoczu mieszczącym się w zakresie stężenia terapeutycznego u ludzi, zaobserwowano zmniejszenie masy płodu, zwiększenie liczby przypadków utraty ciąży, nieznaczne wydłużenie czasu trwania ciąży, a także zwiększoną spontaniczną aktywność u potomstwa obu płci.²²²³

Toksyczność związana z drogą podania

W przypadku dożylnego podania moksyfloksacyny, objawy wskazujące na toksyczność ogólnoustrojową były najwyraźniejsze, gdy lek podawano w szybkim wstrzyknięciu (bolus – 45 mg/kg mc.), natomiast nie obserwowano ich, gdy moksyfloksacynę podawano w powolnej infuzji (40 mg/kg mc.) trwającej 50 minut.²⁴

Zaobserwowano również, że dotętnicze podanie moksyfloksacyny powodowało zmiany zapalne w okołotętniczej tkance miękkiej, co wskazuje na konieczność unikania podawania leku tą drogą.²⁵

Podsumowanie danych przedklinicznych

Dane z badań nieklinicznych wskazują, że moksyfloksacyna charakteryzuje się korzystnym profilem bezpieczeństwa przy zastosowaniu dawek terapeutycznych. Efekty toksyczne obserwowano jedynie przy ekspozycji znacznie przekraczającej maksymalną ekspozycję u ludzi, co potwierdza duży margines bezpieczeństwa tej substancji w praktyce klinicznej. W przeciwieństwie do innych chinolonów, moksyfloksacyna nie wykazuje właściwości fototoksycznych ani fotogenotoksycznych, co stanowi jej istotną przewagę. Dane z badań przedklinicznych pozwalają na bezpieczne stosowanie moksyfloksacyny zarówno w formie preparatów do podania doustnego, dożylnego, jak i ocznego, przy zachowaniu odpowiednich dawek i technik podania.²⁶²⁷