Właściwości farmakodynamiczne
Moksyfloksacyna

Mechanizm działania moksyfloksacyny

Moksyfloksacyna jest fluorochinolonem czwartej generacji, który wykazuje działanie bakteriobójcze poprzez hamowanie dwóch kluczowych enzymów bakteryjnych: gyrazy DNA (topoizomerazy II) oraz topoizomerazy IV. Enzymy te są niezbędne dla bakterii do przeprowadzania prawidłowych procesów replikacji, transkrypcji, naprawy i rekombinacji bakteryjnego DNA.¹²

Szczególną cechą moksyfloksacyny jest jej specyficzna struktura chemiczna, która wpływa na wysoki potencjał przeciwbakteryjny i profil oporności. Podstawienie grupą metoksylową w pozycji C8 sprawia, że lek działa silniej i powoduje mniejszą selekcję szczepów opornych wśród bakterii Gram-dodatnich w porównaniu do związków, które mają atom wodoru w pozycji C8.³ Dodatkowo, obecność dużej grupy bicykloaminowej w pozycji C7 zapobiega czynnemu usuwaniu cząsteczki moksyfloksacyny z komórki bakteryjnej. Ten mechanizm ochronny ma szczególne znaczenie w przypadku bakterii Gram-dodatnich, u których aktywne usuwanie związane jest z ekspresją genów norA i pmrA.⁴

Badania farmakodynamiczne wykazały, że działanie bakteriobójcze moksyfloksacyny jest zależne od jej stężenia. Minimalne stężenia bakteriobójcze (MBC) mieszczą się zwykle w zakresie minimalnych stężeń hamujących (MIC), co potwierdza wysoką skuteczność przeciwbakteryjną.⁵

Spektrum aktywności przeciwbakteryjnej

Moksyfloksacyna charakteryzuje się szerokim spektrum działania przeciwbakteryjnego. Wykazuje aktywność wobec szerokiej gamy patogenów, w tym bakterii Gram-dodatnich, Gram-ujemnych oraz atypowych patogenów.⁶

Drobnoustroje zwykle wrażliwe na moksyfloksacynę

Spektrum działania moksyfloksacyny obejmuje następujące drobnoustroje:

Tlenowe bakterie Gram-dodatnie:

• Gardnerella vaginalis
• Staphylococcus aureus (wrażliwe na metycylinę)
• Streptococcus agalactiae (grupa B)
• Grupa Streptococcus milleri (S. anginosus, S. constellatus i S. intermedius)
• Streptococcus pneumoniae
• Streptococcus pyogenes (grupa A)
• Grupa Streptococcus viridans (S. viridans, S. mutans, S. mitis, S. sanguinis, S. salivarius, S. thermophilus)

⁷

Tlenowe bakterie Gram-ujemne:

• Acinetobacter baumanii
• Haemophilus influenzae
• Haemophilus parainfluenzae
• Legionella pneumophila
• Moraxella (Branhamella) catarrhalis
• Enterobacter cloacae
• Klebsiella oxytoca
• Serratia marcescens

⁸⁹

Bakterie beztlenowe:

• Fusobacterium spp.
• Prevotella spp.
• Propionibacterium acnes

¹⁰¹¹

Inne mikroorganizmy:

• Chlamydophila (Chlamydia) pneumoniae
• Chlamydia trachomatis
• Coxiella burnetii
• Mycoplasma genitalium
• Mycoplasma hominis
• Mycoplasma pneumoniae

¹²

Drobnoustroje, u których może wystąpić problem oporności nabytej

Tlenowe bakterie Gram-dodatnie:

• Enterococcus faecalis
• Enterococcus faecium
• Staphylococcus aureus (oporne na metycylinę)
• Koagulazo-ujemne szczepy Staphylococcus (oporne na metycylinę)

¹³¹⁴

Tlenowe bakterie Gram-ujemne:

• Enterobacter cloacae
• Escherichia coli
• Klebsiella pneumoniae
• Klebsiella oxytoca
• Neisseria gonorrhoeae
• Proteus mirabilis

¹⁵

Bakterie beztlenowe:

• Bacteroides fragilis
• Peptostreptococcus spp.

¹⁶

Drobnoustroje o oporności wrodzonej

Tlenowe bakterie Gram-ujemne:

• Pseudomonas aeruginosa

¹⁷

Mechanizmy oporności na moksyfloksacynę

Oporność bakterii na moksyfloksacynę może rozwijać się różnymi drogami. Poniżej przedstawiono główne mechanizmy oporności.

Mechanizmy mutacji genów

Najważniejszym mechanizmem rozwoju oporności na fluorochinolony, w tym moksyfloksacynę, są mutacje chromosomalne genów kodujących gyrazę DNA i topoizomerazę IV. W warunkach in vitro oporność na moksyfloksacynę rozwija się powoli w wyniku wielostopniowych mutacji punktowych w genach kodujących te enzymy.¹⁸

U bakterii Gram-ujemnych oporność na moksyfloksacynę może być również związana z mutacjami w układzie genów mar (oporność wieloantybiotykowa, ang.: multiple antibiotic resistance) oraz qnr (oporność na chinolony, ang.: quinolone resistance).¹⁹

Inne mechanizmy oporności

Oporność może być także związana z ekspresją białek bakteryjnych odpowiedzialnych za mechanizm czynnego usuwania substancji czynnej z wnętrza komórki oraz enzymami inaktywującymi.²⁰ Moksyfloksacyna jednak w nieznacznym tylko stopniu podlega mechanizmom prowadzącym do czynnego usuwania antybiotyku w patogenach Gram-dodatnich.²¹

Dodatkowym mechanizmem oporności mogą być zaburzenia barier przepuszczalności, które są szczególnie częste u Pseudomonas aeruginosa.²²

Oporność krzyżowa

Pomiędzy fluorochinolonami obserwuje się zjawisko oporności krzyżowej. Jednakże ze względu na to, że w niektórych bakteriach Gram-dodatnich moksyfloksacyna z jednakową siłą hamuje topoizomerazę II i topoizomerazę IV, drobnoustroje te mogą pozostawać wrażliwe na moksyfloksacynę, mimo że wykazują oporność na inne fluorochinolony.²³

Ważne jest to, że nie należy spodziewać się występowania oporności krzyżowej między moksyfloksacyną a antybiotykami beta-laktamowymi, makrolidami i aminoglikozydami, ze względu na różnice w mechanizmie działania.²⁴

Wartości graniczne do oznaczania lekowrażliwości

Europejski Komitet ds. Badania Wrażliwości na Leki Przeciwbakteryjne (EUCAST) określił kliniczne graniczne wartości MIC (Minimal Inhibitory Concentration) oraz wartości graniczne stref zahamowania wzrostu dla moksyfloksacyny. Poniżej przedstawiono aktualnie obowiązujące wartości dla wybranych patogenów:

^{0,25 mg/l < 25 mm Gronkowce koagulazo-ujemne ≤ 0,25 mg/l ≥ 28 mm ˃ 0,25 mg/l 0,5 mg/l 0,5 mg/l 0,125 mg/l 0,25 mg/l 0,25 mg/l 0,25 mg/l”>25}

* Stężenia graniczne niezwiązane z gatunkiem są stosowane tylko wtedy, gdy nie ma specyficznych dla gatunku stężeń granicznych lub innych zaleceń w tabelach dotyczących poszczególnych gatunków.²⁶

W przypadku miejscowego stosowania moksyfloksacyny w formie kropli do oczu, ze względu na brak dostępnych danych farmakologicznych skorelowanych z klinicznymi wynikami, EUCAST zaleca stosowanie epidemiologicznych wartości granicznych (ECOFF) wyznaczonych na podstawie krzywych wartości minimalnych stężeń hamujących:²⁷

²⁸

Wpływ moksyfloksacyny na florę jelitową człowieka

Badania przeprowadzone u ochotników wykazały, że moksyfloksacyna wpływa na skład saprofitycznej flory jelitowej. Po podaniu moksyfloksacyny obserwowano następujące zmiany:

• Zmniejszenie liczby:
  • Escherichia coli
  • Bacillus spp.
  • Enterococcus spp.
  • Klebsiella spp.
  • Bacteroides vulgatus (beztlenowce)
  • Bifidobacterium spp. (beztlenowce)
  • Eubacterium spp. (beztlenowce)
  • Peptostreptococcus spp. (beztlenowce)
• Zwiększenie liczby:
  • Bacteroides fragilis

²⁹

Co istotne, powrót do stanu początkowego flory jelitowej nastąpił w ciągu dwóch tygodni od zakończenia podawania moksyfloksacyny, co wskazuje na odwracalność tych zmian.³⁰

Zróżnicowanie geograficzne oporności

Istotną kwestią z punktu widzenia klinicznego jest fakt, że częstość występowania nabytej oporności na moksyfloksacynę może wykazywać zróżnicowanie zależnie od położenia geograficznego, czasu selekcji wybranych szczepów oraz tego, czy dostępne i analizowane są lokalne informacje na temat występowania oporności.³¹

Do oceny oporności niezbędne są lokalne dane, szczególnie podczas leczenia ciężkich zakażeń. W przypadku, gdy częstość występowania oporności na danym obszarze jest tak duża, że przydatność leku (przynajmniej w niektórych rodzajach zakażeń) może budzić wątpliwości, zalecane jest zasięgnięcie porady eksperta.³²

Uwagi szczegółowe dotyczące mechanizmów oporności

Szczepy wytwarzające β-laktamazy o rozszerzonym spektrum substratowym (ESBL)

Szczepy bakterii wytwarzające β-laktamazy o rozszerzonym spektrum substratowym (ESBL) są zwykle oporne także na fluorochinolony, w tym moksyfloksacynę.³³

Staphylococcus aureus wrażliwe i oporne na metycylinę

U szczepów Staphylococcus aureus opornych na metycylinę (MRSA) występuje wysokie prawdopodobieństwo oporności na fluorochinolony. W niektórych badaniach odnotowano współczynnik oporności na moksyfloksacynę wśród szczepów MRSA przekraczający 50%.^50%.”>34

Natomiast szczepy Staphylococcus aureus wrażliwe na metycylinę (MSSA) zazwyczaj wykazują dobrą wrażliwość na moksyfloksacynę.³⁵