Właściwości farmakokinetyczne
Moksyfloksacyna

Wprowadzenie do farmakokinetyki moksyfloksacyny

Moksyfloksacyna jest szerokospektralnym antybiotykiem fluorochinolonowym, występującym w różnych postaciach farmaceutycznych, w tym jako tabletki powlekane, roztwór do infuzji oraz krople do oczu. Szczegółowa analiza właściwości farmakokinetycznych tej substancji leczniczej pozwala na lepsze zrozumienie jej zachowania w organizmie po podaniu różnymi drogami. Poniżej przedstawiono kompleksowy opis właściwości farmakokinetycznych moksyfloksacyny z uwzględnieniem podania doustnego, dożylnego i miejscowego do oka.¹

Wchłanianie i biodostępność

Moksyfloksacyna charakteryzuje się wysoce efektywnym procesem wchłaniania po podaniu doustnym. Substancja jest wchłaniana bardzo szybko i prawie całkowicie, a jej całkowita biodostępność po podaniu doustnym wynosi około 91%. Zależność pomiędzy dawką a parametrami farmakokinetycznymi jest liniowa zarówno po podaniu pojedynczej dawki w zakresie 50-800 mg, jak i podczas podawania do 600 mg raz na dobę przez 10 dni.²

Po podaniu doustnym dawki 400 mg maksymalne stężenie w osoczu (Cmax) wynoszące 3,1 mg/l jest osiągane stosunkowo szybko, w ciągu 0,5 do 4 godzin od podania. W stanie stacjonarnym (przy dawkowaniu 400 mg raz na dobę) najwyższe stężenie w osoczu wynosi 3,2 mg/l, a najniższe stężenie występujące między kolejnymi dawkami – 0,6 mg/l. Co istotne, w stanie stacjonarnym narażenie występujące w okresie pomiędzy kolejnymi dawkami jest około 30% wyższe niż po podaniu pierwszej dawki.³

Przy podaniu dożylnym, po pojedynczej dawce 400 mg w trwającej godzinę infuzji, maksymalne stężenie w osoczu obserwowane na zakończenie infuzji wynosiło około 4,1 mg/l, co jest wartością o około 26% większą niż stężenie obserwowane po podaniu doustnym (3,1 mg/l). Wartość AUC wynosząca około 39 mg·godz./l po podaniu dożylnym jest nieznacznie większa niż obserwowana po podaniu doustnym (35 mg·godz./l), co jest zgodne z wysoką biodostępnością po podaniu doustnym wynoszącą około 91%.⁴

Dystrybucja w organizmie

Moksyfloksacyna charakteryzuje się bardzo szybkim przenikaniem do przestrzeni pozanaczyniowej. Objętość dystrybucji w stanie stacjonarnym (Vss) wynosi około 2 l/kg, co wskazuje na dobrą penetrację do tkanek i płynów ustrojowych. Doświadczenia in vitro i ex vivo wykazały, że wiązanie z białkami osocza wynosi około 40-42% i nie zależy od stężenia leku. Moksyfloksacyna wiąże się głównie z albuminami surowicy.⁵

Stężenie w tkankach i płynach ustrojowych

Moksyfloksacyna wykazuje bardzo dobrą penetrację do różnych tkanek i płynów ustrojowych. Po doustnym podaniu pojedynczej dawki 400 mg moksyfloksacyny zanotowano następujące maksymalne stężenia (średnie geometryczne):⁶

* podanie dożylne pojedynczej dawki 400 mg⁷

Te dane wskazują na wysoką penetrację moksyfloksacyny do tkanek układu oddechowego (błona śluzowa oskrzeli, makrofagi pęcherzykowe, płyn powlekający nabłonek dróg oddechowych), zatok przynosowych (zatoka szczękowa, zatoka sitowa, polipy nosa) oraz żeńskich narządów płciowych. Szczególnie wysokie stężenia odnotowano w makrofagach pęcherzykowych (56,7 mg/kg) oraz płynie powlekającym nabłonek dróg oddechowych (20,7 mg/l), co może być istotne w leczeniu zakażeń dolnych dróg oddechowych.⁸

Metabolizm

Moksyfloksacyna podlega głównie reakcjom II fazy metabolizmu wątrobowego. Substancja jest wydalana przez nerki oraz z żółcią (kałem) w postaci niezmienionej, a także w postaci dwóch głównych metabolitów: siarczanu (M1) i glukuronidu (M2). Oba te metabolity są jedynymi istotnymi metabolitami moksyfloksacyny u człowieka i oba są nieaktywne mikrobiologicznie.⁹

W badaniach klinicznych I fazy oraz badaniach in vitro nie zaobserwowano żadnych interakcji farmakokinetycznych z lekami podlegającymi procesom metabolizmu I fazy, przebiegającym z udziałem układu enzymów związanych z cytochromem P450. Nie ma danych potwierdzających udział moksyfloksacyny w szlaku oksydacyjnym.¹⁰

Eliminacja

Moksyfloksacyna charakteryzuje się stosunkowo długim średnim okresem półtrwania w osoczu, wynoszącym około 12-13 godzin. Klirens całkowity po podaniu dawki 400 mg wynosi od 179 do 246 ml/min. Klirens nerkowy wynosi 24-53 ml/min, co wskazuje na częściowe kanalikowe wchłanianie zwrotne leku w nerkach.¹¹

Po podaniu dawki 400 mg moksyfloksacynę wykrywa się w moczu (około 19% w postaci niezmienionej, około 2,5% w postaci M1 i około 14% w postaci M2) oraz w kale (około 25% w postaci niezmienionej, około 36% jako M1; nie stwierdzono metabolitu M2); w sumie około 96% podanej dawki.¹²

Jednoczesne podawanie moksyfloksacyny z ranitydyną lub probenecydem nie zmieniało klirensu nerkowego macierzystego leku, co sugeruje brak istotnych interakcji farmakokinetycznych na poziomie wydalania nerkowego.¹³

Właściwości farmakokinetyczne w szczególnych populacjach pacjentów

Osoby w podeszłym wieku i pacjenci z małą masą ciała

Wyższe stężenia moksyfloksacyny w osoczu obserwuje się u zdrowych ochotników z małą masą ciała (np. u kobiet) oraz u pacjentów w podeszłym wieku. Różnice te wynikają przede wszystkim z odmienności w objętości dystrybucji i klirensu leku związanych z masą ciała oraz zmianami fizjologicznymi związanymi z wiekiem.¹⁴

Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek

Właściwości farmakokinetyczne moksyfloksacyny nie różnią się istotnie u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek, w tym u osób z klirensem kreatyniny większym niż 20 ml/min/1,73 m² pc. Wraz ze stopniem niewydolności nerek zwiększa się jednak stężenie metabolitu M2 (glukuronidu) – nawet 2,5-krotnie przy klirensie kreatyniny poniżej 30 ml/min/1,73 m² pc. Ponieważ metabolit M2 jest nieaktywny mikrobiologicznie, wzrost jego stężenia nie wpływa na skuteczność przeciwbakteryjną leku.¹⁵

Pacjenci z zaburzeniami czynności wątroby

Na podstawie badań farmakokinetycznych przeprowadzonych u pacjentów z niewydolnością wątroby (stopień A lub B w klasyfikacji Childa-Pugha) nie można jednoznacznie określić, czy istnieją istotne klinicznie różnice w parametrach farmakokinetycznych w porównaniu z osobami zdrowymi. Zaburzenia czynności wątroby wiązały się z większym stężeniem metabolitu M1 w osoczu, podczas gdy stężenie macierzystej moksyfloksacyny było porównywalne do stężenia u zdrowych ochotników. Należy podkreślić, że doświadczenie kliniczne dotyczące stosowania moksyfloksacyny u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby jest niewystarczające do formułowania jednoznacznych zaleceń dawkowania w tej grupie pacjentów.¹⁶

Farmakokinetyka moksyfloksacyny w kroplach do oczu

Przy podawaniu miejscowym do oczu, moksyfloksacyna jest wchłaniana do krążenia ogólnego, jednak w znacznie mniejszym stopniu niż po podaniu doustnym. Stężenia moksyfloksacyny w osoczu mierzono u 21 mężczyzn i kobiet, którzy otrzymywali miejscowo produkt leczniczy do obu oczu 3 razy na dobę przez 4 dni. Wartości średnie Cmax i AUC w stanie stacjonarnym wynosiły odpowiednio 2,7 ng/ml i 41,9 ng·h/ml.¹⁷

Co istotne, takie wartości odpowiadają ekspozycji odpowiednio 1600 i 1200 razy mniejszej niż wartości Cmax i AUC opisywane po przyjmowaniu doustnym moksyfloksacyny w dawkach leczniczych 400 mg. Oznacza to, że przy stosowaniu kropli do oczu ogólnoustrojowa ekspozycja na moksyfloksacynę jest minimalna.¹⁸

Okres półtrwania moksyfloksacyny w osoczu po podaniu do oka określono na 13 godzin, co jest zbliżone do wartości obserwowanej po podaniu doustnym.¹⁹

Znaczenie kliniczne danych farmakokinetycznych

Parametry farmakokinetyczne moksyfloksacyny wskazują na jej dobre właściwości jako antybiotyku: wysoką biodostępność po podaniu doustnym, dobrą penetrację do tkanek, w tym do miejsc trudno dostępnych dla innych antybiotyków, oraz długi okres półtrwania umożliwiający dawkowanie raz na dobę. Ponadto, nieistotne różnice w farmakokinetyce u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek sugerują brak konieczności modyfikacji dawki w tej grupie pacjentów.²⁰

Minimalna ekspozycja ogólnoustrojowa po podaniu do oka zmniejsza ryzyko wystąpienia działań niepożądanych typowych dla fluorochinolonów podawanych ogólnie. Podkreśla to bezpieczeństwo stosowania moksyfloksacyny w postaci kropli do oczu.²¹