Właściwości farmakokinetyczne
Moklobemid

Właściwości farmakokinetyczne moklobemidu

Moklobemid, substancja czynna preparatów Aurorix, Mobemid i Moklar, charakteryzuje się specyficznym profilem farmakokinetycznym, który istotnie wpływa na jego działanie terapeutyczne i bezpieczeństwo stosowania. Poniżej przedstawiono szczegółowe omówienie właściwości farmakokinetycznych tego leku, obejmujące procesy wchłaniania, dystrybucji, metabolizmu i wydalania.¹

Wchłanianie i biodostępność

Po podaniu doustnym moklobemid jest niemal całkowicie (około 95%) wchłaniany z przewodu pokarmowego do krwi układu wrotnego. Maksymalne stężenie w osoczu osiągane jest zwykle w czasie pierwszej godziny po podaniu, chociaż może się ono wahać w zakresie od 0,5 do 3,5 godziny (średnie t_max = 49 minut). Obecność pokarmu zmniejsza szybkość wchłaniania, ale nie wpływa na wielkość całkowitego wchłaniania.^{1 2}

Charakterystyczną cechą moklobemidu jest zjawisko efektu pierwszego przejścia przez wątrobę, co zmniejsza frakcję dostępną ogólnoustrojowo (biodostępność). Zjawisko to jest bardziej nasilone po dawce pojedynczej, gdzie biodostępność wynosi około 60%, niż po kilku dawkach, gdy biodostępność wzrasta do około 80-90%. Zwiększenie biodostępności podczas wielokrotnego dawkowania związane jest ze zmniejszeniem klirensu wątrobowego i efektu pierwszego przejścia.^{1 2}

Po podaniu kilku dawek stężenie moklobemidu w surowicy zwiększa się w czasie pierwszego tygodnia terapii, a następnie utrzymuje się na stabilnym poziomie. Jeśli dawka dobowa zostanie zwiększona, wówczas wzrost stężenia leku w stanie stacjonarnym jest większy, niż wynikałoby to z proporcji obu dawek, co wskazuje na nieliniowy charakter farmakokinetyki moklobemidu przy wyższych dawkach.^{1 3}

Istotną klinicznie cechą moklobemidu jest szybki początek działania (po 15 minutach) i znacznie krótszy czas działania (16 godzin) w porównaniu z nieodwracalnymi inhibitorami MAO, których działanie utrzymuje się przez kilka dni.²

Dystrybucja w organizmie

Ze względu na właściwości lipofilne, moklobemid jest szeroko dystrybuowany w organizmie. Objętość dystrybucji (V_ss) wynosi około 1,0-1,2 l/kg masy ciała (76-134 l). Wiązanie leku z białkami osocza, głównie albuminami, jest stosunkowo niewielkie i wynosi około 50%. Stosunek stężenia produktu leczniczego w płynie mózgowo-rdzeniowym (PMR) do stężenia w osoczu wynosi 0,5, a maksymalne stężenie w PMR występuje w przybliżeniu po 2 godzinach od zażycia.^{1 2 3}

Procesy metaboliczne

Przed eliminacją z ustroju moklobemid jest niemal całkowicie metabolizowany, przede wszystkim na drodze reakcji oksydacyjnych fragmentów cząsteczki. Metabolizm odbywa się głównie w wątrobie, gdzie lek jest przekształcany różnymi szlakami do około 20 metabolitów.^{1 2}

Metabolity i ich aktywność: W krążeniu ogólnym występuje nieznaczna ilość produktów degradacji leku, z których część wykazuje aktywność farmakologiczną, jednak ich działanie jest znacznie słabsze niż moklobemidu. Większość obecnych we krwi metabolitów stanowią pochodne laktamowe i pochodne N-tlenku.^{1 2}

Szlaki metaboliczne: Moklobemid ulega przemianom czterema głównymi torami metabolicznymi, które rozpoczynają się:²

• utlenieniem atomu węgla układu morfolinowego
• utlenianiem atomu azotu układu morfolinowego
• deaminacją z jednoczesnym rozerwaniem pierścienia morfolinowego
• hydroksylacją pierścienia aromatycznego

²

Rola enzymów wątrobowych: Stwierdzono, że moklobemid jest częściowo metabolizowany z udziałem polimorficznych izoenzymów CYP2C19 i CYP2D6. Z tego względu przemiany moklobemidu mogą być wolniejsze u osób, u których metabolizm jest zwolniony z powodów genetycznych lub związanych ze stosowaniem innych leków. Zjawisko to było przedmiotem badań, których wyniki sugerowały, że ze względu na istnienie wielu alternatywnych szlaków metabolicznych zazwyczaj nie ma ono znaczenia klinicznego i nie wiąże się z koniecznością zmiany dawkowania.^{1 3}

Eliminacja z organizmu

Moklobemid jest eliminowany szybko dzięki procesom metabolicznym. Klirens całkowity wynosi około 20-50 l/h. Średni okres półtrwania w fazie eliminacji po kilku dawkach (300 mg dwa razy na dobę) wynosi około 3 godzin, choć u większości chorych waha się w granicach 2-4 godzin.^{1 2 3}

Nerkowa droga eliminacji niezmienionego leku jest minimalna – mniej niż 1% dawki wydalane jest przez nerki w formie niezmienionej. Główną drogą wydalania są metabolity, które wydalane są przede wszystkim drogą nerkową. Nieznaczne ilości moklobemidu przenikają do mleka matki.^{1 2 3}

Farmakokinetyka w wybranych grupach pacjentów

Osoby w podeszłym wieku

U osób w podeszłym wieku parametry wchłaniania i podatności na moklobemid generalnie nie zmieniają się. Po podaniu pojedynczej dawki obserwuje się większe stężenie maksymalne i mniejszy klirens moklobemidu. Po uzyskaniu stanu równowagi w drugim tygodniu leczenia C_max nie wykazuje jednak różnic u osób w różnym wieku. Ponadto nie zaobserwowano istotnych zmian minimalnego stężenia w stanie równowagi ani zmian stężeń metabolitów. Okres półtrwania u pacjentów w podeszłym wieku wynosi zwykle 4-6 godzin. Dane te wskazują, że u osób w podeszłym wieku modyfikacja dawki nie jest konieczna.^{1 2 3}

Chorzy z niewydolnością nerek

Choroby nerek nie wpływają na charakterystykę eliminacji moklobemidu z ustroju. Podczas stosowania moklobemidu u pacjentów z zaburzoną czynnością nerek nie obserwowano zmian w klirensie całkowitym, biodostępności, stężeniu maksymalnym ani w czasie stężenia maksymalnego, w porównaniu z grupą kontrolną. Jedyną znaczącą rozbieżność odnotowano w przypadku średniego czasu wchłaniania, który wynosił 1,05±0,76 h, w porównaniu z wartością 0,47±0,37 h u osób zdrowych. U pacjentów z niewydolnością nerek nie jest wymagana zmiana dawkowania.^{1 2 3}

Chorzy z niewydolnością wątroby

W zaawansowanej niewydolności wątroby metabolizm moklobemidu jest zmniejszony. U pacjentów z niewydolnością wątroby stężenie moklobemidu w osoczu jest większe, okres półtrwania dłuższy, zaś klirens obniżony. Ta zmiana parametrów farmakokinetycznych może wymagać dostosowania dawkowania.^{1 2 3}

Farmakokinetyka nieliniowa przy wysokich dawkach

Moklobemid w dawce do 200 mg wykazuje farmakokinetykę liniową. Po większych dawkach (400-1200 mg) obserwuje się farmakokinetykę nieliniową, gdzie maksymalne stężenie moklobemidu zwiększa się, okres półtrwania wydłuża, a klirens zmniejsza nieproporcjonalnie do zastosowanej dawki.²