Właściwości farmakokinetyczne
Mitoksantron

Właściwości farmakokinetyczne mitoksantronu

Mitoksantron charakteryzuje się złożonym profilem farmakokinetycznym, który może być opisany w modelu trójkompartmentowym po dożylnym podaniu dawki jednorazowej. Właściwości farmakokinetyczne tej substancji mają istotne znaczenie dla ustalenia odpowiedniego dawkowania i monitorowania terapii u różnych grup pacjentów.¹

Wchłanianie i zależność dawka-odpowiedź

U pacjentów otrzymujących dawki w zakresie 15-90 mg/m² powierzchni ciała obserwuje się liniową zależność między podaną dawką a polem powierzchni pod krzywą stężenia względem czasu (AUC). Ważną cechą farmakokinetyczną mitoksantronu jest brak kumulacji substancji czynnej w osoczu przy schematach dawkowania obejmujących podawanie raz na dobę przez pięć dni lub w pojedynczej dawce co trzy tygodnie.²

Dystrybucja w organizmie

Dystrybucja mitoksantronu do tkanek jest znacząca, co odzwierciedla wysoka objętość dystrybucji w stanie stacjonarnym przekraczająca 1000 L/m². Profil stężenia w osoczu charakteryzuje się szybkim spadkiem w ciągu pierwszych dwóch godzin, po którym następuje faza wolniejszej eliminacji.³

Wiązanie z białkami osocza jest istotnym parametrem farmakokinetycznym mitoksantronu i wynosi 78%. Warto podkreślić, że frakcja związana jest niezależna od stężenia substancji czynnej. Ponadto, obecność innych leków, takich jak fenytoina, doksorubicyna, metotreksat, prednizon, prednizolon, heparyna czy kwas acetylosalicylowy, nie wpływa na stopień wiązania mitoksantronu z białkami osocza.⁴

W zakresie penetracji do specyficznych tkanek i struktur organizmu, mitoksantron nie przenika przez barierę krew-mózg, co ma istotne implikacje dla potencjalnego leczenia nowotworów ośrodkowego układu nerwowego. Dystrybucja substancji do jąder jest określana jako względnie mała.⁵

Metabolizm i eliminacja

Dokładne szlaki metaboliczne mitoksantronu nie zostały w pełni poznane. Eliminacja substancji czynnej następuje powoli, zarówno z moczem, jak i z kałem, w postaci niezmienionej substancji czynnej lub jej nieczynnych metabolitów.⁶

Badania u ludzi wykazały, że w 5-dniowym okresie po podaniu produktu Mitoxantron Sandoz z moczem oraz stolcem odzyskano jedynie ograniczone ilości podanej dawki – odpowiednio 10% i 18% – w postaci substancji czynnej lub jej metabolitów. Analiza materiału odzyskanego z moczu wykazała, że 65% stanowiła niezmieniona substancja czynna, natomiast pozostałe 35% to monokarboksylowe i dikarboksylowe pochodne kwasowe oraz ich glukuronidy.⁷

Okres półtrwania

Wartości okresu półtrwania mitoksantronu w fazie eliminacji wykazują znaczną zmienność w publikowanych badaniach. Większość zgłoszonych wartości mieści się w zakresie od 10 do 40 godzin, jednakże niektórzy badacze podają znacznie dłuższe okresy półtrwania, sięgające od 7 do 12 dni. Te istotne różnice w oszacowanych wartościach mogą wynikać z kilku czynników metodologicznych, takich jak: dostępność danych z późnych punktów czasowych po podaniu, metody pomiaru danych oraz czułość zastosowanych testów analitycznych.⁸

Farmakokinetyka w szczególnych grupach pacjentów

Profil farmakokinetyczny mitoksantronu może ulegać modyfikacji w określonych grupach pacjentów:

• Pacjenci z zaburzeniami czynności wątroby – klirens mitoksantronu może być zmniejszony, co może prowadzić do zwiększonej ekspozycji na lek i potencjalnie większego ryzyka działań niepożądanych⁹
• Pacjenci w podeszłym wieku – nie zaobserwowano znamiennych różnic w farmakokinetyce mitoksantronu między pacjentami w podeszłym wieku a młodymi dorosłymi¹⁰
• Wpływ płci, rasy i zaburzeń czynności nerek – potencjalny wpływ tych czynników na farmakokinetykę mitoksantronu pozostaje nieznany¹¹
• Dzieci i młodzież – brak jest danych dotyczących farmakokinetyki mitoksantronu w populacji pediatrycznej¹²

¹³

Skład oraz postać farmaceutyczna

Mitoxantron Sandoz dostępny jest w postaci koncentratu do sporządzania roztworu do infuzji o stężeniu 2 mg/ml mitoksantronu. Preparat występuje w fiolkach zawierających 5 ml koncentratu (10 mg mitoksantronu) lub 10 ml koncentratu (20 mg mitoksantronu). Substancja czynna występuje w postaci chlorowodorku mitoksantronu.¹⁴

Produkt zawiera sód jako substancję pomocniczą o znanym działaniu, w ilości 0,148 mmol/l (3,42 mg/ml). Oznacza to, że jedna fiolka 5 ml zawiera 0,739 mmol (17,10 mg) sodu, a fiolka 10 ml zawiera 1,478 mmol (34,14 mg) sodu. Koncentrat ma postać klarownego, niebieskiego roztworu, który nie zawiera widocznych cząstek.¹⁵