Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności
Mitoksantron

Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania mitoksantronu

Mitoksantron jest substancją przeciwnowotworową, która wymaga szczególnej ostrożności podczas stosowania ze względu na potencjalne poważne działania niepożądane. Zalecane jest przestrzeganie szeregu środków ostrożności zarówno przed podaniem, jak i podczas terapii.¹

Sposób podania i ryzyko związane z nieprawidłowym podaniem

Mitoksantron należy powoli dodawać do grawitacyjnej infuzji dożylnej. Stanowczo nie wolno podawać go podskórnie, domięśniowo ani dotętniczo. W piśmiennictwie medycznym istnieją doniesienia o miejscowej lub regionalnej neuropatii, czasem nieodwracalnej, która może wystąpić po podaniu dotętniczym.²

Wynaczynienie podczas podawania może prowadzić do ciężkiego miejscowego uszkodzenia tkanek. Choć zdarza się to rzadko, odnotowano pojedyncze przypadki ciężkich miejscowych reakcji, włącznie z martwicą, spowodowanych wynaczynieniem.³

Szczególnie niebezpieczne jest podanie dokanałowe, które jest bezwzględnie przeciwwskazane. Takie podanie może prowadzić do ciężkich powikłań z trwałymi następstwami neurologicznymi. Notowano przypadki neuropatii i neurotoksyczności (zarówno ośrodkowej, jak i obwodowej) po wstrzyknięciu dokanałowym, w tym napady padaczkowe prowadzące do śpiączki i ciężkich następstw neurologicznych oraz dysfunkcji jelit i pęcherza moczowego.⁴

Kardiotoksyczność

Jednym z najpoważniejszych powikłań stosowania mitoksantronu jest toksyczne działanie na mięsień sercowy, które może się objawiać potencjalnie nieodwracalną i prowadzącą do zgonu zastoinową niewydolnością serca (CHF). Powikłanie to może wystąpić nie tylko w trakcie leczenia, ale także miesiące, a nawet lata po zakończeniu terapii.⁵

Ryzyko kardiotoksyczności zwiększa się wraz z dawką skumulowaną. U pacjentów onkologicznych, którzy otrzymali dawkę skumulowaną 140 mg/m² pc. w monoterapii lub w skojarzeniu z innymi lekami chemioterapeutycznymi, skumulowane ryzyko wystąpienia zastoinowej niewydolności serca wynosi 2,6%. W tej samej grupie pacjentów ogólny skumulowany wskaźnik prawdopodobieństwa umiarkowanego lub ciężkiego zmniejszenia frakcji wyrzutowej lewej komory (LVEF) po takiej dawce wynosił 13%.⁶

Czynniki zwiększające ryzyko kardiotoksyczności to:

• Czynna lub utajona choroba układu krążenia
• Uprzednia lub jednoczesna radioterapia obszaru śródpiersia/osierdzia
• Wcześniejsze leczenie antracyklinami lub antrachinonami
• Jednoczesne stosowanie innych leków kardiotoksycznych

⁷

Monitorowanie funkcji serca u pacjentów onkologicznych

Zaleca się ocenę lewokomorowej frakcji wyrzutowej (LVEF) w badaniu echokardiograficznym lub za pomocą wielobramkowej wentrykulografii radioizotopowej (MUGA) przed podaniem pierwszej dawki mitoksantronu u pacjentów onkologicznych. Podczas leczenia należy regularnie kontrolować czynność serca, oceniając LVEF w regularnych odstępach czasu lub w razie pojawienia się objawów niewydolności serca.⁸

Szczególną ostrożność należy zachować u pacjentów leczonych wcześniej daunorubicyną lub doksorubicyną, u których konieczna jest dokładna ocena stosunku korzyści do ryzyka przed rozpoczęciem leczenia mitoksantronem.⁹

Ostra zastoinowa niewydolność serca może wystąpić w rzadkich przypadkach u pacjentów leczonych mitoksantronem z powodu ostrej białaczki szpikowej.¹⁰

Monitorowanie funkcji serca u pacjentów ze stwardnieniem rozsianym (SM)

U pacjentów ze stwardnieniem rozsianym leczonych mitoksantronem mogą również wystąpić zaburzenia czynności serca. W tej grupie pacjentów zaleca się ocenę LVEF przed podaniem pierwszej dawki, przed każdą kolejną dawką oraz raz na rok przez okres do 5 lat od zakończenia leczenia.¹¹

Pacjenci ze stwardnieniem rozsianym nie powinni otrzymać skumulowanej dawki życiowej większej niż 72 mg/m² pc. Ponadto mitoksantronu nie powinno się podawać osobom z SM i wartością LVEF poniżej 50% lub klinicznie znaczącym zmniejszeniem LVEF.<sup data-drug="Mitoxantron Sandoz" data-section="Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania" title="Zasadniczo pacjenci ze stwardnieniem rozsianym nie powinni otrzymać skumulowanej dawki życiowej większej niż 72 mg/m2 pc. Mitoksantron nie powinien zasadniczo podawany pacjentom ze stwardnieniem rozsianym i wartością LVEF 12

Supresja szpiku kostnego

Leczenie mitoksantronem wymaga dokładnego i częstego monitorowania hematologicznych i biochemicznych parametrów laboratoryjnych oraz regularnej obserwacji pacjenta. Pełna morfologia krwi z liczbą płytek powinna być oznaczona w następujących momentach:

• Przed podaniem pierwszej dawki
• 10 dni po podaniu
• Przed każdą kolejną infuzją
• W razie wystąpienia objawów zakażenia

¹³

Pacjenci powinni być poinformowani o zagrożeniach, objawach przedmiotowych i podmiotowych ostrej białaczki oraz konieczności zgłoszenia się do lekarza w przypadku wystąpienia jakichkolwiek niepokojących objawów, nawet po upływie pięciu lat od zakończenia leczenia.¹⁴

Mielosupresja może być szczególnie ciężka i długotrwała u pacjentów w złym stanie ogólnym lub uprzednio leczonych chemioterapią i/lub radioterapią.¹⁵

Z wyjątkiem leczenia ostrej białaczki limfatycznej, mitoksantronu nie należy podawać pacjentom z wyjściową liczbą neutrofilów poniżej 1500 komórek/mm³. Regularne monitorowanie morfologii krwi obwodowej umożliwia kontrolę supresji szpiku kostnego, zwłaszcza neutropenii, która może być ciężka i prowadzić do zakażeń.¹⁶

Przy stosowaniu dużych dawek mitoksantronu (>14 mg/m² pc./dobę przez 3 dni), jak ma to miejsce w terapii białaczki, może wystąpić ciężka mielosupresja. Przed rozpoczęciem leczenia konsolidacyjnego (jeśli jest stosowane) należy upewnić się o całkowitej remisji hematologicznej, a stan pacjentów powinien być ściśle monitorowany w tej fazie.^{14 mg/m2 pc./dobę przez 3 dni), takich jak wskazane w leczeniu białaczki, może wystąpić ciężka mielosupresja. Należy zachować szczególną ostrożność w celu zapewnienia całkowitej remisji hematologicznej przed rozpoczęciem leczenia konsolidacyjnego (jeśli jest stosowane), a stan pacjentów należy ściśle monitorować w tej fazie. Mitoksantron może spowodować mielosupresję niezależnie od stosowanej dawki.”>17}

Wtórna ostra białaczka szpikowa i zespół mielodysplastyczny

Stosowanie inhibitorów topoizomerazy II, w tym mitoksantronu, zarówno w monoterapii, jak i zwłaszcza w skojarzeniu z innymi lekami przeciwnowotworowymi i/lub radioterapią, wiąże się z ryzykiem rozwoju ostrej białaczki szpikowej lub zespołu mielodysplastycznego. Przed rozpoczęciem leczenia mitoksantronem konieczna jest dokładna ocena stosunku korzyści do ryzyka.¹⁸

Stosowanie po innych metodach leczenia stwardnienia rozsianego

Dotychczas nie oceniano bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności mitoksantronu po wcześniejszym leczeniu natalizumabem, fingolimodem, alemtuzumabem, fumaranem dimetylu lub teriflunomidem.¹⁹

Rak piersi

Z uwagi na brak wystarczających danych dotyczących skuteczności w adjuwantowym leczeniu raka piersi oraz biorąc pod uwagę ryzyko białaczki, mitoksantron powinien być stosowany wyłącznie w leczeniu raka piersi z przerzutami.²⁰

Zakażenia

U pacjentów otrzymujących leki immunosupresyjne, takie jak mitoksantron, występuje osłabienie odpowiedzi immunologicznej na zakażenia. Zakażenia ogólnoustrojowe należy leczyć równocześnie z terapią mitoksantronem lub bezpośrednio przed jej rozpoczęciem.²¹

Szczepienia

Immunizacja szczepionkami zawierającymi żywe wirusy (np. przeciwko żółtej febrze) zwiększa ryzyko zakażenia i innych działań niepożądanych, takich jak krowianka zgorzelinowa i krowianka uogólniona, u pacjentów z upośledzoną odpornością na skutek stosowania mitoksantronu. Z tego powodu podczas leczenia nie należy podawać szczepionek zawierających żywe wirusy.²²

Po zakończeniu chemioterapii zaleca się stosowanie szczepionek zawierających żywe wirusy z zachowaniem ostrożności i nie wcześniej niż po upływie 3 miesięcy od podania ostatniej dawki chemioterapii.²³

Antykoncepcja u mężczyzn i kobiet

Mitoksantron ma działanie genotoksyczne i jest uznawany za potencjalny czynnik teratogenny dla człowieka. W związku z tym należy poinformować leczonych mężczyzn o konieczności stosowania skutecznych metod antykoncepcji w trakcie leczenia i przez co najmniej 6 miesięcy po jego zakończeniu, aby nie dopuścić do spłodzenia dziecka.²⁴

Kobiety zdolne do zajścia w ciążę muszą mieć ujemny wynik testu ciążowego przed podaniem każdej dawki leku i stosować skuteczną metodę antykoncepcji podczas leczenia oraz przez co najmniej 4 miesiące po jego zakończeniu.²⁵

Karmienie piersią

Mitoksantron jest wykrywalny w mleku ludzkim do jednego miesiąca po podaniu ostatniej dawki. Ze względu na ryzyko poważnych działań niepożądanych u dziecka, karmienie piersią jest przeciwwskazane i musi zostać przerwane przed rozpoczęciem leczenia.²⁶

Płodność

Kobiety zdolne do zajścia w ciążę powinny być poinformowane o zwiększonym ryzyku przemijającego lub przetrwałego zaniku krwawień miesiączkowych podczas terapii mitoksantronem.²⁷

Mutagenność i działanie rakotwórcze

Badania wykazały mutagenne działanie mitoksantronu zarówno w testach na bakteriach, jak i komórkach ssaków oraz in vivo u szczurów. Substancja czynna ma również udowodnione działanie rakotwórcze u zwierząt laboratoryjnych przy dawkach niższych od proponowanych dawek klinicznych. Z tego powodu należy zakładać, że mitoksantron może mieć działanie rakotwórcze u ludzi.²⁸

Zespół rozpadu guza nowotworowego

Podczas leczenia mitoksantronem zgłaszano przypadki zespołu rozpadu guza. W związku z tym konieczne jest monitorowanie stężenia kwasu moczowego, mocznika i elektrolitów w surowicy krwi.²⁹

Przebarwienie moczu i tkanek

Mitoksantron może powodować charakterystyczne niebiesko-zielone zabarwienie moczu utrzymujące się do 24 godzin po podaniu, o czym należy poinformować pacjentów. Ponadto może wystąpić niebieskawe przebarwienie twardówki, skóry i paznokci.³⁰

Zawartość sodu

Preparat Mitoxantron Sandoz zawiera sód, co należy uwzględnić u pacjentów kontrolujących zawartość sodu w diecie:

• Fiolka 10 mg/5 ml: zawiera 0,739 mmol (17,10 mg) sodu w fiolce, co oznacza, że produkt uznaje się za „wolny od sodu”.
• Fiolka 20 mg/10 ml: zawiera 1,478 mmol (34,14 mg) sodu w fiolce, co odpowiada 1,7% zalecanej przez WHO maksymalnej 2 g dobowej dawki sodu u osób dorosłych.

³¹