Działania niepożądane
Mitoksantron

Działania niepożądane mitoksantronu

Mitoksantron jest substancją stosowaną w leczeniu onkologicznym oraz w terapii stwardnienia rozsianego. Lek ten charakteryzuje się szeregiem działań niepożądanych, które mogą wystąpić zarówno podczas terapii, jak i miesiące lub lata po jej zakończeniu. Najpoważniejsze działania niepożądane mitoksantronu to toksyczne działanie na mięsień sercowy i supresja szpiku kostnego. Natomiast najczęściej obserwowane objawy niepożądane, występujące u więcej niż 1 na 10 pacjentów, obejmują niedokrwistość, leukopenię, neutropenię, zakażenia, zanik krwawień miesiączkowych, łysienie, nudności i wymioty.¹

Kardiotoksyczność

Toksyczne działanie wobec mięśnia sercowego może objawiać się w najcięższej postaci jako potencjalnie nieodwracalna i prowadząca do zgonu zastoinowa niewydolność serca (CHF). Co istotne, to powikłanie może wystąpić zarówno podczas leczenia mitoksantronem, jak również miesiące, a nawet lata po zakończeniu terapii. Ryzyko kardiotoksyczności zwiększa się wraz z dawką skumulowaną leku. Badania kliniczne u pacjentów onkologicznych wykazały, że osoby które otrzymały dawkę skumulowaną 140 mg/m² powierzchni ciała w monoterapii lub w skojarzeniu z innymi lekami chemioterapeutycznymi, miały skumulowane 2,6% ryzyko wystąpienia zastoinowej niewydolności serca.²

U pacjentów ze stwardnieniem rozsianym leczonych mitoksantronem zgłaszano przypadki nieprawidłowego zapisu EKG oraz przypadki zastoinowej niewydolności serca z lewokomorową frakcją wyrzutową poniżej 50%.<sup data-drug="Mitoxantron Sandoz" data-section="Działania niepożądane" title="Zgłoszono przypadki nieprawidłowego zapisu EKG; zgłaszano także przypadki zastoinowej niewydolności serca z lewokomorową frakcja wyrzutową 3

Hematologiczne działania niepożądane

Mielosupresja (zahamowanie czynności szpiku kostnego) jest działaniem niepożądanym ograniczającym dawkę mitoksantronu. Może ona być silniejsza i bardziej długotrwała u pacjentów leczonych uprzednio chemioterapią lub radioterapią. W badaniu klinicznym obejmującym pacjentów z ostrą białaczką, znacząca mielosupresja wystąpiła u wszystkich pacjentów leczonych mitoksantronem. Wśród 80 pacjentów włączonych do tego badania, mediana najmniejszej liczby leukocytów wynosiła 400/μl (stopień 4 wg WHO), a płytek krwi 9500/μl (stopień 4 wg WHO).⁴

Należy podkreślić, że toksyczność hematologiczna jest trudna do oceny w przypadku ostrej białaczki, ponieważ tradycyjne parametry mielosupresji, takie jak liczba leukocytów i płytek krwi, są zakłócone z powodu zajęcia szpiku kostnego przez komórki białaczkowe.⁵

U pacjentów ze stwardnieniem rozsianym neutropenia może wystąpić po każdym podaniu leku. Jest to zazwyczaj przemijająca neutropenia, w której liczba leukocytów osiąga minimum 10 dni po infuzji i wraca do normy około 20. dnia. Obserwowano także odwracalną trombocytopenię. Z tego powodu podczas terapii mitoksantronem należy regularnie kontrolować parametry hematologiczne.⁶

Ryzyko wtórnych nowotworów

Szczególnie istotne jest ryzyko rozwoju wtórnych nowotworów hematologicznych po terapii mitoksantronem. Zgłaszano zakończone zgonem przypadki ostrej białaczki szpikowej (AML) u pacjentów ze stwardnieniem rozsianym leczonych tą substancją.⁷ Przypadki zespołu mielodysplastycznego oraz ostrej białaczki zostały odnotowane jako niezbyt często występujące działania niepożądane zarówno u pacjentów onkologicznych, jak i u chorych na stwardnienie rozsiane.⁸

Infekcje jako działania niepożądane

Zakażenia są bardzo częstym działaniem niepożądanym mitoksantronu i mogą dotyczyć zarówno pacjentów onkologicznych, jak i pacjentów ze stwardnieniem rozsianym. W obu populacjach odnotowano przypadki zakażeń zakończonych zgonem. Najczęściej występują zakażenia dróg moczowych oraz zakażenia górnych dróg oddechowych.⁹

Niezbyt często raportowane są zakażenia oportunistyczne oraz posocznica, natomiast rzadko występuje zapalenie płuc.¹⁰

Stosowanie u dzieci i młodzieży

Leczenie mitoksantronem nie jest zalecane dla dzieci i młodzieży. Bezpieczeństwo stosowania oraz skuteczność w tej grupie wiekowej nie zostały określone.¹¹

Tabela działań niepożądanych

Poniższa tabela przedstawia działania niepożądane mitoksantronu na podstawie danych z badań klinicznych oraz spontanicznych zgłoszeń dotyczących wskazań onkologicznych i leczenia pacjentów ze stwardnieniem rozsianym. Częstość występowania zdefiniowana jest według następującej konwencji: bardzo często (≥1/10); często (≥1/100 do <1/10); niezbyt często (≥1/1000 do <1/100); rzadko (≥1/10 000 do <1/1000); bardzo rzadko (<1/10 000); częstość nieznana (nie może być określona na podstawie dostępnych danych).<sup data-drug="Mitoxantron Sandoz" data-section="Działania niepożądane" title="Poniższa tabela oparta jest na danych dotyczących bezpieczeństwa stosowania z badań klinicznych i spontanicznych zgłoszeń dotyczących wskazań onkologicznych oraz z badań klinicznych, badań bezpieczeństwa stosowania po wprowadzeniu do obrotu i spontanicznych zgłoszeń z leczenia pacjentów ze stwardnieniem rozsianym. Częstość występowania zdefiniowana jest wg następującej konwencji: bardzo często (≥1/10); często (≥1/100 do <1/10); niezbyt często (≥1/1000 do <1/100); rzadko (≥1/10 000 do <1/1000); bardzo rzadko (12

Szczegółowo o niebezpieczeństwach działań niepożądanych

Kardiotoksyczność – szczegółowe zagrożenia

Kardiotoksyczność mitoksantronu stanowi jedno z najpoważniejszych zagrożeń związanych z terapią tym lekiem. Toksyczne działanie na mięsień sercowy może prowadzić do rozwoju zastoinowej niewydolności serca (CHF), która w najcięższych przypadkach może być nieodwracalna i prowadzić do zgonu pacjenta. Szczególnie istotny jest fakt, że to powikłanie może ujawnić się nie tylko podczas aktywnego leczenia, ale także miesiące, a nawet lata po zakończeniu terapii.¹³

Istnieje wyraźna zależność między ryzykiem kardiotoksyczności a dawką skumulowaną mitoksantronu. Badania kliniczne na pacjentach onkologicznych wykazały, że przy dawce skumulowanej 140 mg/m² powierzchni ciała (w monoterapii lub w skojarzeniu z innymi cytostatykami) ryzyko zastoinowej niewydolności serca wynosi 2,6%.¹⁴

U pacjentów ze stwardnieniem rozsianym leczonych mitoksantronem obserwuje się zmiany w zapisie EKG oraz przypadki zastoinowej niewydolności serca z obniżoną frakcją wyrzutową lewej komory (<50%), co wskazuje na konieczność regularnego monitorowania kardiologicznego podczas terapii.<sup data-drug="Mitoxantron Sandoz" data-section="Działania niepożądane" title="Zgłoszono przypadki nieprawidłowego zapisu EKG; zgłaszano także przypadki zastoinowej niewydolności serca z lewokomorową frakcja wyrzutową 15

Toksyczność hematologiczna – szczegółowe zagrożenia

Mielosupresja to działanie niepożądane mitoksantronu, które limituje możliwą do zastosowania dawkę leku. Jej nasilenie i czas trwania mogą być większe u pacjentów, którzy wcześniej byli poddawani chemioterapii lub radioterapii.¹⁶

W przypadku pacjentów z ostrą białaczką, u których zastosowano mitoksantron, obserwowano znaczącą mielosupresję u wszystkich leczonych. W badaniu obejmującym 80 takich pacjentów, mediana najmniejszej liczby leukocytów osiągała wartość 400/μl (stopień 4 wg WHO), a mediana najmniejszej liczby płytek krwi wynosiła 9500/μl (stopień 4 wg WHO), co świadczy o głębokim zahamowaniu czynności szpiku kostnego.¹⁷

Interpretacja toksyczności hematologicznej w przypadku ostrej białaczki jest utrudniona, ponieważ tradycyjne parametry mielosupresji, takie jak liczba leukocytów i płytek krwi, są zakłócone przez obecność komórek białaczkowych w szpiku kostnym.¹⁸

U pacjentów ze stwardnieniem rozsianym hematologiczne działania niepożądane mają często charakter przemijający. Neutropenia może wystąpić po każdym podaniu mitoksantronu, z najniższą liczbą leukocytów obserwowaną około 10 dni po infuzji i powrotem do wartości prawidłowych około 20. dnia. Podobnie odwracalny charakter ma obserwowana małopłytkowość.¹⁹

Ryzyko wtórnych nowotworów – szczegółowe zagrożenia

Stosowanie mitoksantronu wiąże się z ryzykiem rozwoju wtórnych nowotworów hematologicznych. Szczególnie niepokojące są przypadki ostrej białaczki szpikowej (AML) oraz zespołu mielodysplastycznego, które odnotowano zarówno u pacjentów onkologicznych, jak i u chorych na stwardnienie rozsiane leczonych mitoksantronem.²⁰

Zgłaszano zakończone zgonem przypadki ostrej białaczki szpikowej u pacjentów ze stwardnieniem rozsianym, co podkreśla powagę tego rzadkiego, ale niezwykle poważnego powikłania.²¹

Zagrożenia związane z infekcjami

Ze względu na immunosupresyjne działanie mitoksantronu, zakażenia stanowią bardzo częste działanie niepożądane, zarówno u pacjentów onkologicznych, jak i u pacjentów ze stwardnieniem rozsianym. W najcięższych przypadkach infekcje mogą prowadzić do zgonu.²²

Najczęściej odnotowywane są zakażenia dróg moczowych oraz zakażenia górnych dróg oddechowych.²³ Niezbyt często występują zakażenia oportunistyczne oraz posocznica, które stanowią szczególnie duże zagrożenie dla pacjentów z obniżoną odpornością, natomiast rzadko raportowane jest zapalenie płuc.²⁴

Ze względu na ryzyko wystąpienia wymienionych powikłań, podczas terapii mitoksantronem konieczne jest regularne kontrolowanie parametrów hematologicznych oraz stanu klinicznego pacjenta w celu wczesnego wykrycia potencjalnych działań niepożądanych i wdrożenia odpowiedniego leczenia.²⁵