Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Kolchicyna

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie stosowania kolchicyny

Kolchicyna, alkaloid występujący w produktach leczniczych takich jak Colchianova, Colchican, Colchicine Genoptim, Colchicine RPH oraz Colchicum Dispert, była przedmiotem szeregu badań przedklinicznych oceniających jej bezpieczeństwo. Dostępne dane przedkliniczne obejmują głównie informacje dotyczące genotoksyczności, działania teratogennego oraz wpływu na reprodukcję, które mogą mieć istotne znaczenie kliniczne.¹

Genotoksyczność

Kolchicyna wykazuje potencjał genotoksyczny w różnych modelach badawczych. Mechanizm działania genotoksycznego związany jest głównie z jej wpływem na wrzeciono podziałowe, co prowadzi do zaburzeń w procesie rozdzielania chromosomów podczas podziału komórkowego. Substancja ta uszkadza DNA in vitro i wywołuje aberracje chromosomowe in vivo.²

Wyniki badań mutagenności kolchicyny są niejednoznaczne. W jednym z badań testy bakteryjne wykazały, że kolchicyna ma niewielkie działanie mutagenne, podczas gdy w dwóch innych testach bakteryjnych oraz w badaniach na muszce owocowej (Drosophila melanogaster) nie zaobserwowano takiego działania.³ Natomiast bardziej szczegółowe analizy potwierdziły, że kolchicyna indukuje aberracje chromosomalne, formowanie mikrojąder oraz powoduje pewne uszkodzenia DNA.⁴

W teście odwróconej mutacji w komórkach bakteryjnych nie stwierdzono działania mutagennego kolchicyny. Jednakże dodatnie wyniki uzyskano w teście aberracji chromosomowych w hodowli komórek jajnika chomika chińskiego, w teście z użyciem komórek chłoniaka mysiego oraz w teście mikrojądrowym in vivo u myszy. Wyniki te mają bezpośredni związek z mechanizmem działania kolchicyny, polegającym na wpływie na wrzeciono mitotyczne.⁵

Substancja czynna powoduje również uszkodzenia chromosomów w kulturach ludzkich limfocytów, chociaż związek pomiędzy tymi uszkodzeniami a działaniem teratogennym u ludzi nie został jednoznacznie dowiedziony.^{6 7}

Rakotwórczość

Pełne badania rakotwórczości kolchicyny nie zostały przeprowadzone. Należy jednak zwrócić uwagę, że ze względu na zdolność kolchicyny do powodowania aneuploidii w komórkach potomnych (czyli powstawania komórek o różnej liczbie chromosomów), substancja ta może teoretycznie zwiększać ryzyko rozwoju nowotworów złośliwych.⁸

Wpływ na rozrodczość i rozwój embrionalny

Badania przedkliniczne wykazały, że kolchicyna może wywierać istotny wpływ na procesy rozrodcze. Hamowanie przez kolchicynę procesu tworzenia się mikrotubul ma wpływ na mejozę i mitozę. U samców zwierząt eksponowanych na kolchicynę stwierdzano obniżenie liczby plemników oraz zwiększenie udziału plemników o nieprawidłowej morfologii.⁹

W badaniach na królikach kolchicyna w dawkach klinicznie istotnych hamowała spermatogenezę i powodowała zanik jąder.¹⁰ Podobne obserwacje odnotowano po podskórnym podaniu samcom królika substancji czynnej w dawkach 1,5 i 3,0 mg/około 2 kg masy ciała, dwa razy w tygodniu, kiedy zaobserwowano zaburzenia spermatogenezy i atrofię jąder.^{11 12}

Teratogenność i toksyczność embrionalna

Badania na zwierzętach jednoznacznie wykazały, że kolchicyna wykazuje działanie teratogenne.^{13 14} Testy wykonane na zarodkach myszy, chomika, królika i kurczaka potwierdziły, że substancja czynna działa teratogennie.^{15 16}

Duże dawki kolchicyny mogą wywoływać działanie teratogenne i embriotoksyczne u myszy, szczurów i królików.¹⁷ Należy jednak zauważyć, że dawki stosowane w tych badaniach były znacznie wyższe od dawek przepisywanych do stosowania u ludzi.¹⁸

Szczególnie interesujące są wyniki badań nad wpływem kolchicyny na rozwój układu nerwowego. Kiedy ciężarnym samicom szczura wstrzykiwano kolchicynę w dawce 0,4 mg/kg w 18., 19. i 20. dniu ciąży, u urodzonego potomstwa stwierdzano zmniejszenie wielkości mózgowia, zmniejszenie liczby komórek w korze nowej, a także zmniejszenie szerokości ciała modzelowatego. Wymienione zmiany anatomiczne korelowały ze zmianami w zachowaniu.¹⁹

Inne dane o bezpieczeństwie przedklinicznym

Działania niepożądane, których nie obserwowano w badaniach klinicznych, występowały u zwierząt po narażeniu podobnym do tego występującego w warunkach klinicznych i mogą one mieć znaczenie w praktyce klinicznej.^{20 21}

Nie można całkowicie wykluczyć ryzyka działania teratogennego u ludzi.²² Jednak należy podkreślić, że chociaż dane przedkliniczne pokazują potencjalne zagrożenia związane ze stosowaniem kolchicyny, szczególnie w kontekście reprodukcji i rozwoju embrionalnego, to kliniczne zastosowanie substancji opiera się na starannej ocenie stosunku korzyści do ryzyka, uwzględniającej dawkowanie znacznie niższe niż te stosowane w badaniach przedklinicznych.