Właściwości farmakodynamiczne
Kolchicyna

Właściwości farmakodynamiczne kolchicyny

Kolchicyna należy do grupy farmakoterapeutycznej leków przeciw dnie moczanowej, niewywierających wpływu na metabolizm kwasu moczowego (kod ATC: M04AC01). Jest substancją o złożonym mechanizmie działania, którego dokładny przebieg w leczeniu dny moczanowej nie został do końca poznany.^{1 2}

Mechanizm działania na poziomie komórkowym

Kolchicyna oddziałuje głównie na struktury cytoszkieletowe komórek, w szczególności na mikrotubule. Mechanizm ten opiera się na wiązaniu substancji z mikrotubulami w metafazie podziału komórki oraz zahamowaniu ich polimeryzacji, co wpływa na wrzeciono kariokinetyczne.^{3 4} Oddziaływanie na mikrotubule może również przyczyniać się do jej działania przeciwzapalnego w dnie moczanowej.^{5 6}

Działanie przeciwzapalne w dnie moczanowej

W patomechanizmie dny moczanowej kryształy moczanowe ulegają fagocytozie przez leukocyty, co prowadzi do uwolnienia czynników zapalnych. Kolchicyna hamuje te procesy, zapobiegając rozwojowi reakcji zapalnej.⁷ Szczegółowy mechanizm działania obejmuje:

• Hamowanie fagocytozy kryształów moczanów przez leukocyty^{8 9}
• Zmniejszanie migracji granulocytów do strefy objętej procesem zapalnym¹⁰
• Zmniejszanie ruchów i degranulacji wewnątrzkomórkowych lizosomów^{11 12}
• Ograniczanie rozpadu błony komórkowej leukocytów, ich mobilizacji, migracji i zdolności do adhezji^{13 14}
• Zmniejszanie wytwarzania kwasu mlekowego przez leukocyty, co ogranicza odkładanie się kwasu moczowego¹⁵
• Zahamowanie napływu nowych granulocytów do miejsca zapalenia^{16 17}

Kolchicyna hamuje również utlenianie glukozy w leukocytach fagocytujących i niefagocytujących w warunkach in vitro, co może przyczyniać się do jej przeciwzapalnych właściwości.¹⁸

Działanie w rodzinnej gorączce śródziemnomorskiej

Mechanizm korzystnego działania kolchicyny u pacjentów z rodzinną gorączką śródziemnomorską nie został do końca wyjaśniony, choć dane badawcze wskazują, że może ona zaburzać tworzenie kompleksu białek tworzących inflamasom w neutrofilach i monocytach, który pośredniczy w aktywowaniu interleukiny-1β.¹⁹

Charakterystyka farmakodynamiczna

Po podaniu doustnym kolchicyny jej działanie rozpoczyna się po około 12 godzinach, a maksymalne działanie osiągane jest po 1-2 dobach.^{20 21}

Warto odnotować, że kolchicyna nie wykazuje bezpośredniego działania przeciwbólowego, choć łagodzi ból towarzyszący ostrym napadom choroby poprzez hamowanie procesów zapalnych.^{22 23}

Istotną cechą farmakodynamiczną kolchicyny jest brak wpływu na stężenie kwasu moczowego we krwi i tkankach, a także na jego wydalanie z moczem.^{24 25 26} Nie wykazuje działania urykozurycznego ani nie wpływa na rozpuszczalność kwasu moczowego czy jego zdolność wiązania się z białkami osocza.

Z dodatkowych efektów warto wymienić, że kolchicyna może powodować przemijającą leukopenię, po której następuje leukocytoza.²⁷

Skuteczność kliniczna w badaniach

Skuteczność i bezpieczeństwo kolchicyny w leczeniu dny moczanowej została potwierdzona w badaniu AGREE (Acute Gout Flare Receiving Colchicine Evaluation). W tym randomizowanym, kontrolowanym placebo badaniu porównywano skuteczność dwóch schematów dawkowania:^{28 29}

• Schemat z wysoką dawką kolchicyny: łącznie 4,8 mg w okresie 6 godzin
• Schemat z niską dawką kolchicyny: łącznie 1,8 mg w okresie 1 godziny (1,2 mg + 0,6 mg po godzinie)
• Placebo

Wyniki badania wykazały, że oba schematy dawkowania kolchicyny były znacząco bardziej skuteczne niż placebo. Odsetek pacjentów reagujących na leczenie wyniósł:^{30 31}

• 32,7% w grupie otrzymującej dużą dawkę (p = 0,034 wobec placebo)
• 37,8% w grupie otrzymującej małą dawkę (p = 0,005 wobec placebo)
• 15,5% w grupie placebo

W ocenie głównego punktu końcowego po 24 godzinach od rozpoczęcia leczenia, stwierdzono przewagę schematu niskodawkowego nad wysokodawkowym pod względem bezpieczeństwa, bez utraty skuteczności, gdy leczenie rozpoczęto we wczesnym stadium ostrego napadu dny moczanowej (w ciągu 12 godzin od początku napadu).^{32 33}

Analiza farmakokinetyczna w badaniu AGREE wykazała, że stężenie kolchicyny w osoczu u zdrowych ochotników uległo znacznemu obniżeniu począwszy od 12. godziny po podaniu.^{34 35}

Zastosowanie profilaktyczne

Badania kliniczne wykazały, że profilaktyczne podawanie kolchicyny podczas rozpoczynania leczenia przewlekłego dnawego zapalenia stawów za pomocą allopurynolu, przynosi wymierne korzyści kliniczne. Wykazano, że dawkowanie 0,5-0,6 mg kolchicyny dwa razy na dobę:^{36 37}

• Zmniejsza częstość i nasilenie ostrych napadów dny
• Zmniejsza prawdopodobieństwo wystąpienia nawracających napadów

Na podstawie danych klinicznych zaleca się kontynuowanie takiego leczenia profilaktycznego przez okres do 6 miesięcy.^{38 39} Należy jednak zaznaczyć, że konieczne są dalsze prospektywne, randomizowane i kontrolowane badania kliniczne w celu pełnej oceny skuteczności profilaktyki napadów dny moczanowej zarówno w okresie do 6 miesięcy, jak i w dłuższej perspektywie.

Zależność stężenie-efekt

Dostępne dane literaturowe sugerują związek między stężeniem kolchicyny w osoczu a jej działaniem farmakodynamicznym. U pacjentów z dną moczanową działanie polegające na zmniejszeniu bólu było związane z osiągnięciem stężenia w osoczu 6 mg/ml kolchicyny.⁴⁰