Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Gefitynib

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie stosowania gefitynibu

Gefitynib, jako substancja stosowana w leczeniu onkologicznym, został poddany szeregowi badań przedklinicznych w celu oceny jego profilu bezpieczeństwa. Dane z tych badań pozwalają na określenie potencjalnych zagrożeń związanych ze stosowaniem tego leku, które mogą mieć znaczenie w praktyce klinicznej.¹

Działania niepożądane obserwowane w modelach zwierzęcych

W trakcie badań przedklinicznych zidentyfikowano działania niepożądane, które występowały u zwierząt doświadczalnych przy ekspozycji porównywalnej do ekspozycji klinicznej, ale nie były obserwowane w badaniach klinicznych. Te obserwacje mogą mieć istotne znaczenie w praktyce klinicznej i obejmują:²

• zanik nabłonka rogówki i ścieńczenie rogówki
• martwica brodawek nerkowych
• martwica komórek wątroby i nacieki eozynofilowe makrofagów w zatokach wątrobowych

³

Wpływ na potencjał czynnościowy serca

Badania niekliniczne in vitro wskazują, że gefitynib wykazuje potencjalne działanie hamujące potencjał czynnościowy procesu repolaryzacji mięśnia serca (np. odcinek QT). Jest to istotna obserwacja z punktu widzenia bezpieczeństwa kardiologicznego, aczkolwiek dane z doświadczeń klinicznych nie wykazują związku przyczynowego między wydłużeniem odstępu QT a stosowaniem gefitynibu.⁴

Wpływ na płodność i rozród

W badaniach na szczurach zaobserwowano, że po podaniu gefitynibu w dawce 20 mg/kg mc. na dobę dochodziło do zmniejszenia płodności samic.⁵

Wyniki opublikowanych badań z wykorzystaniem genetycznie modyfikowanych myszy, u których brak jest ekspresji receptora naskórkowego czynnika wzrostu (EGFR), wskazują na zaburzenia rozwojowe związane z niedojrzałością nabłonka w wielu narządach, w tym skórze, przewodzie pokarmowym i płucach.⁶

Badania teratogenności

Gefitynib podawany szczurom w okresie organogenezy w największej dawce (30 mg/kg mc. na dobę) nie wpływał na rozwój płodów. Natomiast u królików otrzymujących dawki 20 mg/kg mc. na dobę i większe stwierdzono zmniejszoną masę ciała płodów. Co istotne, u żadnego z tych gatunków nie obserwowano występowania wad rozwojowych wywołanych przez podawany lek.⁷

Należy jednak zauważyć, że gdy gefitynib był stosowany u szczurów w dawce 20 mg/kg mc. na dobę w okresie ciąży i podczas porodu, obserwowano zmniejszenie przeżycia nowo narodzonych szczurów.⁸

Przenikanie do mleka

Po doustnym podaniu znakowanego izotopem C-14 gefitynibu karmiącym samicom szczura (14 dni po porodzie) stwierdzono, że radioaktywność mleka była 11-19 razy większa niż krwi. Oznacza to, że gefitynib wykazuje znaczące przenikanie do mleka, co może mieć istotne implikacje kliniczne w przypadku stosowania leku u kobiet karmiących piersią.⁹

Genotoksyczność

W przeprowadzonych badaniach gefitynib nie wykazał działania genotoksycznego, co jest korzystnym aspektem profilu bezpieczeństwa tej substancji.¹⁰

Potencjał rakotwórczy

W dwuletnich badaniach nad potencjalnym działaniem rakotwórczym gefitynibu zaobserwowano pewne niepokojące zjawiska, które wymagają odnotowania:

U szczurów po zastosowaniu największej dawki (10 mg/kg mc. na dobę) obserwowano małe, ale statystycznie znamienne zwiększenie częstości występowania:

• gruczolaka wątroby u szczurów obu płci
• naczyniakomięsaka krwionośnego węzłów krezki, wyłącznie u samic szczura

¹¹

W analogicznym dwuletnim badaniu przeprowadzonym na myszach również stwierdzono występowanie gruczolaka wątroby. Odnotowano niewielkie zwiększenie częstości jego występowania u samców myszy po zastosowaniu średniej dawki, a także u myszy obu płci po zastosowaniu największej dawki. Efekt ten osiągnął poziom istotności statystycznej w grupie samic myszy, natomiast w grupie samców nie był statystycznie znamienny.¹²

Ważne jest podkreślenie, że dawki niewywołujące zmian nowotworowych u szczurów i myszy znajdowały się poza zakresem ekspozycji klinicznej. Znaczenie kliniczne tych obserwacji pozostaje nieznane i wymaga dalszych badań.¹³

Fototoksyczność

Wyniki przeprowadzonych badań in vitro wskazują, że gefitynib może mieć działanie fototoksyczne. Jest to istotna informacja dla klinicystów, ponieważ pacjenci przyjmujący ten lek mogą wymagać dodatkowych środków ostrożności dotyczących ekspozycji na światło słoneczne.¹⁴

Zestawienie najważniejszych obserwacji przedklinicznych