Właściwości farmakokinetyczne
Gefitynib

Właściwości farmakokinetyczne gefitynibu

Gefitynib wykazuje charakterystyczny profil farmakokinetyczny, który jest istotny dla zrozumienia jego działania terapeutycznego i potencjalnych interakcji. Poniżej przedstawiono szczegółowy opis poszczególnych aspektów właściwości farmakokinetycznych tej substancji.¹

Wchłanianie

Po podaniu doustnym gefitynib wchłania się umiarkowanie wolno z przewodu pokarmowego. Maksymalne stężenie leku w osoczu (Cmax) występuje zazwyczaj po 3-7 godzinach od momentu przyjęcia dawki. Średnia bezwzględna biodostępność gefitynibu u pacjentów z nowotworem wynosi około 59%.²

Czynniki wpływające na wchłanianie gefitynibu:

• Pokarm nie wpływa istotnie na ekspozycję na gefitynib³
• pH soku żołądkowego ma znaczący wpływ na wchłanianie leku – w badaniach na zdrowych ochotnikach, gdy pH soku żołądkowego utrzymywano powyżej 5, ekspozycja na gefitynib zmniejszyła się o 47%, prawdopodobnie ze względu na zaburzoną rozpuszczalność substancji w środowisku żołądka⁴

Dystrybucja

Gefitynib charakteryzuje się obszerną dystrybucją tkankową. Średnia objętość dystrybucji w stanie stacjonarnym wynosi 1400 l, co wskazuje na znaczącą penetrację leku do tkanek poza układem krążenia.⁵

Wiązanie z białkami osocza:

• Gefitynib wiąże się z białkami osocza w około 90%⁶
• Główne białka osocza wiążące gefitynib to albuminy oraz kwaśna alfa-1-glikoproteina⁷

Badania in vitro wskazują, że gefitynib jest substratem dla białka P-glikoproteiny (P-gp) odpowiedzialnego za transport przezbłonowy. Jest to istotna informacja z punktu widzenia potencjalnych interakcji z innymi lekami, które mogą modulować aktywność tego białka transportowego.⁸

Metabolizm

Gefitynib podlega intensywnemu metabolizmowi w organizmie człowieka. Dane z badań in vitro wskazują, że główne izoenzymy cytochromu P450 odpowiedzialne za metabolizm tlenowy gefitynibu to:⁹

• CYP3A4
• CYP2D6

Badania in vitro wykazały, że gefitynib ma ograniczony wpływ hamujący na izoenzym CYP2D6. W badaniach na zwierzętach nie wykazano działania pobudzającego enzymy ani istotnego działania hamującego na jakikolwiek inny enzym układu cytochromu P450.¹⁰

Metabolity gefitynibu:

• Zidentyfikowano 5 metabolitów w wydzielinach i 8 metabolitów w osoczu¹¹
• Głównym zidentyfikowanym metabolitem jest O-desmetylogefitynib, który ma 14-krotnie słabsze działanie hamujące wzrost komórki powodowany przez pobudzenie EGFR w porównaniu do macierzystej cząsteczki¹²
• O-desmetylogefitynib nie wykazuje działania hamującego wzrost komórek guza w modelach mysich, co sugeruje, że metabolit ten nie przyczynia się istotnie do klinicznego działania gefitynibu¹³

Rola CYP2D6 w metabolizmie gefitynibu

Badania in vitro wykazały, że O-desmetylogefitynib powstaje z udziałem izoenzymu CYP2D6. Znaczenie tego szlaku metabolicznego oceniano w badaniu klinicznym z udziałem zdrowych ochotników z określonym genotypem enzymu CYP2D6.¹⁴

Zaobserwowano istotne różnice w metabolizmie gefitynibu w zależności od genotypu CYP2D6:

• U osób wolno metabolizujących (z nieaktywnym enzymem CYP2D6) nie stwierdzono wykrywalnych stężeń O-desmetylogefitynibu¹⁵
• Zakresy ekspozycji stwierdzane u osób wolno i szybko metabolizujących były szerokie i częściowo pokrywały się¹⁶
• Średnia ekspozycja na gefitynib była 2-krotnie większa u osób wolno metabolizujących¹⁷

Zwiększona ekspozycja na gefitynib u osób z nieaktywnym enzymem CYP2D6 może mieć znaczenie kliniczne, ponieważ działania niepożądane są zależne od dawki i ekspozycji na lek.¹⁸

Wydalanie

Gefitynib jest wydalany głównie w postaci zmetabolizowanej z kałem. Mniej niż 4% podanej dawki jest wydalane przez nerki w postaci gefitynibu i jego metabolitów.¹⁹

Parametry farmakokinetyczne eliminacji:

• Całkowity klirens osoczowy gefitynibu wynosi około 500 ml/min²⁰
• Średni okres półtrwania w fazie eliminacji u pacjentów z nowotworem wynosi 41 godzin²¹

Kumulacja gefitynibu

Przy podawaniu gefitynibu raz na dobę obserwuje się 2- do 8-krotną kumulację leku w organizmie. Stan stacjonarny osiągany jest zwykle po podaniu 7-10 dawek.²²

W stanie stacjonarnym stężenie gefitynibu w osoczu utrzymuje się na poziomie 2-3-krotnie wyższym przez cały okres 24 godzin między kolejnymi dawkami, co zapewnia stałą ekspozycję komórek nowotworowych na lek.²³

Farmakokinetyka w szczególnych grupach pacjentów

W analizach uwzględniających dane farmakokinetyczne populacji pacjentów z nowotworem nie stwierdzono zależności między przewidywanym minimalnym stężeniem gefitynibu w stanie stacjonarnym a:²⁴

• wiekiem
• masą ciała
• płcią
• rasą
• wartością klirensu kreatyniny (powyżej 20 ml/min)

Pacjenci z zaburzeniami czynności wątroby

Właściwości farmakokinetyczne gefitynibu były badane u pacjentów z różnym stopniem niewydolności wątroby w kilku badaniach klinicznych:²⁵

Badanie I fazy u pacjentów z marskością wątroby:

• Po podaniu pojedynczej dawki 250 mg gefitynibu obserwowano zwiększenie ekspozycji we wszystkich grupach pacjentów z niewydolnością wątroby w porównaniu z osobami zdrowymi²⁶
• U osób z umiarkowaną i ciężką niewydolnością wątroby obserwowano średnio 3,1-krotne zwiększenie ekspozycji na gefitynib²⁷
• U wszystkich pacjentów w tym badaniu stwierdzano marskość wątroby, a u niektórych zapalenie wątroby. Nie występował u nich nowotwór²⁸

Badanie u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby spowodowanymi przerzutami nowotworowymi:

Gefitynib badano również w grupie 41 pacjentów z litymi guzami nowotworowymi, którzy mieli prawidłową czynność wątroby albo umiarkowane lub ciężkie zaburzenia czynności wątroby (sklasyfikowane zgodnie z Common Toxicity Criteria, w oparciu o stwierdzone na początku badania wartości AspAT, fosfatazy alkalicznej i bilirubiny) z powodu przerzutów do wątroby.²⁹

Wyniki tego badania wykazały, że:

• Przy dawce 250 mg na dobę, czas do osiągnięcia stanu stacjonarnego, maksymalne stężenie w osoczu w stanie stacjonarnym (Cmaxss) oraz ekspozycja na lek w stanie stacjonarnym (AUC24ss) były porównywalne u pacjentów z prawidłową czynnością wątroby i u pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby³⁰
• Dane od 4 pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby z powodu przerzutów wskazują, że ekspozycja na gefitynib w stanie stacjonarnym u tych pacjentów jest zbliżona do ekspozycji u osób z prawidłową czynnością wątroby³¹

Powyższe wyniki wskazują na odmienne profile farmakokinetyczne gefitynibu u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby spowodowanymi marskością w porównaniu do pacjentów z zaburzeniami spowodowanymi przerzutami nowotworowymi.

Ze względu na potencjalne zwiększenie ekspozycji na gefitynib u pacjentów z niewydolnością wątroby, należy pamiętać, że działania niepożądane tego leku są zależne od dawki i ekspozycji.³²