Właściwości farmakodynamiczne
Gefitynib

Mechanizm działania gefitynibu

Gefitynib jest wybiórczym, małocząsteczkowym inhibitorem kinazy tyrozynowej receptora dla naskórkowego czynnika wzrostu (EGFR) i należy do grupy farmakoterapeutycznej innych leków przeciwnowotworowych, inhibitorów kinazy proteinowej (kod ATC: L01EB01).¹²

Rola EGFR w procesach komórkowych

Naskórkowy czynnik wzrostu (ang. Epidermal Growth Factor, EGF) oraz jego receptor (EGFR [HER1; ErbB1]) zostały zidentyfikowane jako kluczowe czynniki odpowiedzialne za procesy wzrostu i podziału zarówno w komórkach prawidłowych, jak i nowotworowych. W przypadku komórek nowotworowych, mutacja aktywująca EGFR odgrywa istotną rolę jako czynnik:³⁴

• pobudzający wzrost komórek
• blokujący apoptozę (programowaną śmierć komórki)
• zwiększający produkcję czynników angiogenezy
• ułatwiający proces powstawania przerzutów

⁵

Selektywność działania gefitynibu

Gefitynib działa poprzez selektywne hamowanie aktywności kinazy tyrozynowej EGFR. Substancja ta wykazuje skuteczność terapeutyczną szczególnie u pacjentów z nowotworem, w którym występuje mutacja aktywująca domeny kinazy tyrozynowej EGFR. Co istotne, skuteczność gefitynibu jest niezależna od rzutu leczenia.⁶

W badaniach klinicznych potwierdzono brak istotnego klinicznie działania gefitynibu u pacjentów z potwierdzonym brakiem mutacji EGFR w guzie nowotworowym, co podkreśla znaczenie identyfikacji tych mutacji przed rozpoczęciem terapii.⁷

Wrażliwość mutacji EGFR na gefitynib

Efektywność leczenia gefitynibem jest ściśle powiązana z typem mutacji EGFR występującej w komórkach nowotworowych. Badania kliniczne dostarczyły solidnych danych potwierdzających skuteczność gefitynibu w przypadku najczęściej występujących mutacji aktywujących EGFR.⁸

Częste mutacje aktywujące

Najczęstsze mutacje aktywujące EGFR wykazujące wysoką wrażliwość na gefitynib to:⁹

• delecje w egzonie 19
• mutacja L858R

W badaniu WJTOG3405 porównującym gefitynib ze schematem chemioterapii dwulekowej, współczynnik hazardu (HR) dla czasu wolnego od progresji choroby wyniósł 0,489 (95% CI: 0,336; 0,710), co wyraźnie wskazuje na wyższą skuteczność gefitynibu w tej grupie pacjentów.¹⁰

Rzadsze mutacje aktywujące

Dane dotyczące skuteczności gefitynibu w przypadku rzadszych mutacji są bardziej ograniczone. Dostępna literatura naukowa wskazuje jednak, że następujące mutacje również wiążą się z wrażliwością na leczenie gefitynibem:¹¹

• G719X
• L861Q
• S7681

Mutacje związane z opornością

Zidentyfikowano również mutacje EGFR, które są związane z mechanizmami oporności na gefitynib:¹²

• mutacja punktowa T790M
• insercje w egzonie 20

Mechanizmy oporności na gefitynib

U większości pacjentów z niedrobnokomórkowym rakiem płuca (NDRP) z uwrażliwiającymi mutacjami kinazy EGFR, pomimo początkowej odpowiedzi na leczenie, w końcu rozwija się oporność na gefitynib. Mediana czasu do progresji choroby wynosi około 1 roku.¹³

Wtórna mutacja T790M

W około 60% przypadków oporność na gefitynib jest związana z wystąpieniem wtórnej mutacji T790M. W takich sytuacjach jako leczenie kolejnego rzutu można zastosować inhibitory kinazy tyrozynowej EGFR ukierunkowane specyficznie przeciwko T790M.¹⁴

Alternatywne mechanizmy oporności

Oprócz mutacji T790M, zidentyfikowano również inne potencjalne mechanizmy oporności na leczenie gefitynibem i inne leki blokujące przewodzenie sygnału dla EGFR. Obejmują one:¹⁵

• Alternatywne ścieżki przewodzenia sygnału:
  • amplifikacja genów HER2
  • amplifikacja genów MET
• Mutacje genu PIK3CA
• Zmiana fenotypu nowotworu na drobnokomórkowy rak płuca (obserwowana w 5-10% przypadków)

¹⁶

Badania mutacji EGFR

Znaczenie krążącego DNA komórek nowotworowych (ctDNA)

Jedną z metod wykrywania mutacji EGFR jest analiza krążącego DNA komórek nowotworowych (ctDNA) we krwi pacjenta. W badaniu IFUM porównano wyniki badania mutacji zarówno w materiale pochodzącym bezpośrednio z guza nowotworowego, jak i w próbkach ctDNA pozyskanych z osocza pacjentów.¹⁷

Do wykrywania mutacji wykorzystano zestaw testowy Therascreen EGFR RGQ PCR (Qiagen). Spośród 1060 pacjentów uczestniczących w badaniu, ocena zarówno ctDNA, jak i próbek z guza nowotworowego była możliwa u 652 pacjentów. Uzyskane wyniki wskazały, że:¹⁸

• Odsetek odpowiedzi obiektywnych (ORR) u pacjentów z dodatnim wynikiem analizy mutacji zarówno w guzie nowotworowym, jak i w ctDNA wyniósł 77% (95% CI: 66% do 86%)
• Odsetek odpowiedzi obiektywnych u pacjentów z dodatnim wynikiem analizy mutacji tylko w guzie nowotworowym wyniósł 60% (95% CI: 44% do 74%)

Parametry diagnostyczne testu ctDNA

W ocenie skuteczności diagnostycznej testu opartego na ctDNA w wykrywaniu mutacji EGFR określono następujące parametry:¹⁹

Wyniki te są spójne z rezultatami zaplanowanej a priori analizy zwiadowczej obejmującej podgrupę chorych z Japonii włączonych do badania IPASS (Goto 2012). W tym badaniu do analizy mutacji EGFR wykorzystano ctDNA pozyskane z surowicy zamiast z osocza (N=86), przy użyciu zestawu EGFR Mutation Test Kit (DxS). Wykazano wówczas czułość na poziomie 43,1% oraz swoistość wynoszącą 100%.²⁰

Skuteczność kliniczna gefitynibu

Leczenie pierwszego rzutu

Skuteczność gefitynibu w leczeniu pierwszego rzutu została oceniona w randomizowanym badaniu klinicznym III fazy IPASS. Badanie to przeprowadzono z udziałem pacjentów pochodzących z Azji z zaawansowanym (stadium IIIB lub IV) niedrobnokomórkowym rakiem płuca o utkaniu gruczołowym, którzy w przeszłości palili papierosy w niewielkiej ilości (rzucili palenie ≥ 15 lat temu i palili < 10 paczko-lat) lub nigdy nie palili.²¹

Wyniki badania IPASS wykazały, że gefitynib w porównaniu do schematu chemioterapii opartego na karboplatynie/paklitakselu przynosił znaczące korzyści w zakresie następujących parametrów:²²

• czas przeżycia wolny od progresji (PFS)
• odsetek odpowiedzi obiektywnych (ORR)
• jakość życia (QoL)
• szybkość ustępowania objawów choroby

Co istotne, nie wykazano istotnej statystycznie różnicy w zakresie całkowitego przeżycia (OS) pomiędzy gefitynibem a schematem karboplatyna/paklitaksel.²³

Wpływ mutacji EGFR na efektywność terapii

Efektywność gefitynibu różniła się znacząco w zależności od statusu mutacji EGFR w komórkach nowotworowych pacjentów. U pacjentów z mutacją EGFR zaobserwowano:²⁴

• Wyższy odsetek odpowiedzi obiektywnych na gefitynib w porównaniu do chemioterapii: 71,2% vs 47,3% [95% CI dla różnicy: 12,0%, 34,9%]
• Znacznie dłuższy czas przeżycia wolny od progresji przy stosowaniu gefitynibu: 9,5 miesiąca vs 6,3 miesiąca; HR 0,48 [0,36, 0,64], p<0,0001
• Podobny całkowity czas przeżycia: 21,6 miesiąca vs 21,9 miesiąca; HR 1,00 [0,76, 1,33]

Z kolei u pacjentów bez mutacji EGFR, gefitynib wykazywał mniejszą skuteczność niż chemioterapia:²⁵

• Zdecydowanie niższy odsetek odpowiedzi obiektywnych: 1,1% vs 23,5% [95% CI dla różnicy: -32,5%, -13,3%]
• Znacznie krótszy czas przeżycia wolny od progresji: 1,5 miesiąca vs 5,5 miesiąca; HR 2,85 [2,05, 3,98], p<0,0001
• Nieznacznie krótszy całkowity czas przeżycia: 11,2 miesiąca vs 12,7 miesiąca; HR 1,18 [0,86, 1,63]

Jakość życia pacjentów

W badaniu IPASS oceniono również wpływ gefitynibu na jakość życia pacjentów. Wyniki tej oceny różniły się w zależności od statusu mutacji EGFR. W grupie pacjentów z mutacją EGFR leczonych gefitynibem, u znacząco większej liczby pacjentów odnotowano poprawę jakości życia i zmniejszenie objawów raka płuca w porównaniu do grupy leczonej karboplatyną/paklitakselem.²⁶

²⁷

Wyniki mierzone w skali TOI (Trial Outcome Index) potwierdzały wyniki uzyskane w skalach FACT-L (Czynnościowa ocena leczenia przeciwnowotworowego – płuca) i LCS (Podskala oceny raka płuca).²⁸

Leczenie pacjentów uprzednio leczonych

Skuteczność gefitynibu u pacjentów, którzy byli wcześniej leczeni, została oceniona w kilku badaniach klinicznych III fazy.

Badanie INTEREST

Randomizowane badanie kliniczne INTEREST przeprowadzono u pacjentów z miejscowo zaawansowanym lub z przerzutami NDRP, którzy otrzymywali wcześniej leczenie związkami platyny. W ogólnej populacji nie stwierdzono znamiennej statystycznie różnicy pomiędzy gefitynibem i docetakselem (75 mg/m²) w zakresie:²⁹

• całkowitego przeżycia
• czasu przeżycia wolnego od progresji
• odsetka odpowiedzi obiektywnych

Jednak w analizie podgrup stwierdzono znaczące różnice w skuteczności gefitynibu w zależności od statusu mutacji EGFR. U pacjentów z mutacją EGFR, gefitynib wykazywał:³⁰

• Wyższy odsetek odpowiedzi obiektywnych: 42,1% vs 21,1% [95% CI dla różnicy: -8,2%, 46,0%]
• Znacznie dłuższy czas przeżycia wolny od progresji: 7,0 miesięcy vs 4,1 miesiąca; HR 0,16 [0,05, 0,49], p=0,0012
• Podobny całkowity czas przeżycia: 14,2 miesiąca vs 16,6 miesiąca; HR 0,83 [0,41, 1,67], p=0,6043

Badanie ISEL

W randomizowanym badaniu klinicznym III fazy ISEL, przeprowadzonym u pacjentów z zaawansowanym NDRP, którzy otrzymywali wcześniej 1 lub 2 kursy chemioterapii i nie tolerowali lub nie zareagowali na ostatni kurs leczenia, porównywano gefitynib z placebo (oba w połączeniu z najlepszym leczeniem objawowym).³¹

W ogólnej populacji gefitynib nie wydłużał czasu przeżycia w porównaniu do placebo. Jednakże wyniki znacząco różniły się w zależności od statusu palenia tytoniu i pochodzenia etnicznego pacjentów.³²

Wykazano, że gefitynib przynosił znaczące korzyści w zakresie przeżycia całkowitego w porównaniu do placebo u:³³

• Osób nigdy niepalących:
  • Dłuższy całkowity czas przeżycia: 8,9 miesiąca vs 6,1 miesiąca; HR 0,67 [0,49, 0,92], p=0,0124
  • Wyższy odsetek odpowiedzi obiektywnych: 18,1% vs 0% [95% CI dla różnicy: 12,3%, 24,0%]
• Pacjentów pochodzenia azjatyckiego:
  • Dłuższy całkowity czas przeżycia: 9,5 miesiąca vs 5,5 miesiąca; HR 0,66 [0,48, 0,91], p=0,0100
  • Wyższy odsetek odpowiedzi obiektywnych: 12,4% vs 2,1% [95% CI dla różnicy: 4,0%, 15,8%]

Badanie IFUM

Badanie IFUM było nieporównawczą, jednoramienną próbą wieloośrodkową przeprowadzoną na pacjentach rasy białej (n=106) z niedrobnokomórkowym rakiem płuca z aktywującą mutacją w genie dla EGFR. Celem badania było potwierdzenie, że skuteczność gefitynibu jest taka sama dla pacjentów rasy białej i żółtej.³⁴

Wyniki badania wykazały:³⁵

• Odsetek odpowiedzi obiektywnych (ORR) w ocenie badaczy: 70%
• Mediana przeżycia bez progresji (PFS): 9,7 miesiąca

Powyższe wyniki są zbliżone do tych uzyskanych w badaniu IPASS, co potwierdza, że skuteczność gefitynibu jest podobna niezależnie od pochodzenia etnicznego pacjentów, pod warunkiem że nowotwór posiada mutację aktywującą EGFR.

Czynniki kliniczne wskazujące na obecność mutacji EGFR

W analizie wieloczynnikowej badań klinicznych nad gefitynibem, przeprowadzonej u 786 pacjentów rasy kaukaskiej, zidentyfikowano niezależne czynniki kliniczne wskazujące na zwiększone prawdopodobieństwo obecności mutacji EGFR w komórkach nowotworowych.³⁶

Czynnikami tymi są:³⁷

• Brak palenia tytoniu w wywiadzie:
  • Szansa wystąpienia mutacji EGFR jest 6,5 razy większa u osób, które nigdy nie paliły w porównaniu do osób, które kiedykolwiek paliły (p<0,0001)
  • Mutacja EGFR (M+) stwierdzana u 40% (28/70) osób nigdy niepalących
  • Mutacja EGFR (M+) stwierdzana u 7% (47/716) osób kiedykolwiek palących
• Histologia raka gruczołowego:
  • Szansa wystąpienia mutacji EGFR jest 4,4 razy większa u osób z rakiem gruczołowym niż niegruczołowym (p<0,0001)
  • Mutacja EGFR (M+) stwierdzana u 16% (63/396) pacjentów z rakiem gruczołowym
  • Mutacja EGFR (M+) stwierdzana u 3% (12/390) pacjentów z rakiem niegruczołowym
• Płeć żeńska:
  • Szansa wystąpienia mutacji EGFR jest 1,7 razy większa u kobiet niż u mężczyzn (p=0,0397)
  • Mutacja EGFR (M+) stwierdzana u 17% (40/235) kobiet
  • Mutacja EGFR (M+) stwierdzana u 6% (35/551) mężczyzn

Ponadto zaobserwowano, że guzy z mutacją EGFR częściej występują u pacjentów pochodzenia azjatyckiego.³⁸