Działania niepożądane
Gefitynib

Działania niepożądane gefitynibu – wprowadzenie

Gefitynib jest substancją aktywną należącą do grupy inhibitorów kinazy tyrozynowej EGFR (naskórkowego czynnika wzrostu), stosowaną w leczeniu niedrobnokomórkowego raka płuca (NDRP). Na podstawie danych zgromadzonych z badań klinicznych III fazy ISEL, INTEREST i IPASS, obejmujących 2462 pacjentów leczonych gefitynibem, zaobserwowano określony profil bezpieczeństwa, charakteryzujący się specyficznymi działaniami niepożądanymi.¹

Najczęściej zgłaszanymi działaniami niepożądanymi, występującymi u ponad 20% pacjentów, są biegunka oraz objawy skórne, takie jak wysypka, trądzik, suchość skóry i świąd. Warto podkreślić, że działania niepożądane występują zazwyczaj podczas pierwszego miesiąca leczenia i w większości przypadków mają charakter odwracalny. U około 8% pacjentów zaobserwowano ciężkie działania niepożądane (3. lub 4. stopnia według Wspólnej Skali Toksyczności – Common Toxicity Criteria, CTC), a u 3% pacjentów konieczne było przerwanie leczenia z powodu działań niepożądanych.²

Szczególne znaczenie kliniczne ma wystąpienie śródmiąższowej choroby płuc (ChŚP), która dotyka około 1,3% pacjentów i często ma przebieg ciężki (3. do 4. stopnia CTC). W niektórych przypadkach choroba ta może prowadzić do zgonu.³

Najczęstsze działania niepożądane gefitynibu

Na podstawie danych klinicznych zidentyfikowano szereg działań niepożądanych o różnej częstości występowania. Działania te skategoryzowano zgodnie z następującą klasyfikacją: występujące bardzo często (≥1/10), występujące często (≥1/100 do <1/10), występujące niezbyt często (≥1/1000 do <1/100), występujące rzadko (≥1/10 000 do <1/1000), występujące bardzo rzadko (<1/10 000).⁴

Zaburzenia żołądkowo-jelitowe

Wśród bardzo często występujących działań niepożądanych obserwuje się zaburzenia żołądkowo-jelitowe, w tym:⁵

• Biegunkę – głównie łagodną i umiarkowaną (1. lub 2. stopnia według CTC)
• Wymioty – głównie łagodne i umiarkowane (1. lub 2. stopnia według CTC)
• Nudności – głównie łagodne (1. stopnia według CTC)
• Zapalenie jamy ustnej – głównie łagodne (1. stopnia według CTC)

⁶

Często obserwuje się również:⁷

• Odwodnienie w związku z biegunką, nudnościami, wymiotami lub brakiem łaknienia
• Suchość w jamie ustnej, przeważnie łagodną (1. stopnia według CTC)

⁸

Niezbyt często występują poważniejsze powikłania, takie jak:⁹

• Zapalenie trzustki
• Perforacje przewodu pokarmowego

¹⁰

Zaburzenia skórne i tkanki podskórnej

Skórne działania niepożądane gefitynibu są jednymi z najczęściej występujących i obejmują:¹¹

• Reakcje skórne, głównie łagodne lub umiarkowane (1. lub 2. stopnia według CTC)
• Wysypkę krostkową, czasami swędzącą z suchą skórą, w tym również pęknięcia skórne, na podłożu rumienia

¹²

Często występują również:¹³

• Zmiany w obrębie paznokci
• Łysienie
• Reakcje alergiczne (1,1%), w tym obrzęk naczynioworuchowy i pokrzywka

¹⁴

Niezbyt często obserwuje się:¹⁵

• Zespół erytrodyzestezji dłoniowo-podeszwowej

¹⁶

Rzadko występują poważne reakcje skórne:¹⁷

• Zmiany pęcherzowe, w tym: martwica toksyczno-rozpływna naskórka, zespół Stevensa-Johnsona i rumień wielopostaciowy
• Zapalenie naczyń skórnych

¹⁸

Zaburzenia oczne

Często obserwuje się następujące działania niepożądane w obrębie narządu wzroku:¹⁹

• Zapalenie spojówek
• Zapalenie powiek
• Suchość oka, zwykle łagodną (1. stopnia CTC)

²⁰

Niezbyt często występują:²¹

• Nadżerka rogówki, odwracalna i czasami współistniejąca z nieprawidłowym wzrostem rzęs
• Zapalenie rogówki (0,12%)

²²

Potencjalnie niebezpieczne działania niepożądane gefitynibu

Śródmiąższowa choroba płuc (ChŚP)

Śródmiąższowa choroba płuc (ChŚP) jest jednym z najpoważniejszych działań niepożądanych związanych ze stosowaniem gefitynibu. Występuje u około 1,3% pacjentów i często ma przebieg ciężki (3.-4. stopnia według CTC). Odnotowano przypadki zgonów spowodowanych ChŚP.²³

Częstość występowania ChŚP różni się w zależności od badanej populacji. W badaniu INTEREST częstość występowania zdarzeń niepożądanych zaliczanych do ChŚP wynosiła 1,4% w grupie gefitynibu wobec 1,1% w grupie docetakselu. Odnotowano jeden przypadek śmiertelny u pacjenta otrzymującego gefitynib.²⁴

Szczególnie wysoką częstość występowania ChŚP obserwowano u pacjentów pochodzących z Azji. W badaniu ISEL częstość występowania ChŚP u pacjentów azjatyckich otrzymujących gefitynib wynosiła 3%, wobec 4% w grupie placebo.²⁵

W badaniu przeprowadzonym po wprowadzeniu produktu do obrotu w Japonii, częstość występowania ChŚP w grupie 3350 pacjentów leczonych gefitynibem wynosiła 5,8%. Odsetek przypadków działań niepożądanych zaliczonych do ChŚP, które doprowadziły do zgonu, wynosił aż 38,6%.²⁶

W badaniu IPASS z udziałem 1217 pacjentów azjatyckich, częstość występowania zdarzeń zaliczonych do ChŚP wynosiła 2,6% w grupie leczonej gefitynibem i 1,4% w grupie leczonej karboplatyną/paklitakselem.²⁷

Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych

Wśród działań niepożądanych dotyczących wątroby bardzo często obserwuje się:²⁸

• Zwiększenie aktywności aminotransferazy alaninowej, głównie łagodne i umiarkowane

²⁹

Często występują:³⁰

• Zwiększenie aktywności aminotransferazy asparaginowej, głównie łagodne do umiarkowanego
• Zwiększenie stężenia bilirubiny całkowitej, głównie łagodne do umiarkowanego

³¹

Niezbyt często może wystąpić:³²

• Zapalenie wątroby

³³

Należy podkreślić, że w pojedynczych przypadkach opisano niewydolność wątroby prowadzącą w niektórych przypadkach do zgonu.³⁴

Zaburzenia nerek i dróg moczowych

W zakresie układu moczowego często obserwuje się:³⁵

• Bezobjawowe zwiększenie stężenia kreatyniny w badaniach laboratoryjnych
• Białkomocz
• Zapalenie pęcherza moczowego

³⁶

Rzadko może wystąpić:³⁷

• Krwotoczne zapalenie pęcherza moczowego

³⁸

Zaburzenia naczyniowe

Wśród często występujących działań niepożądanych związanych z układem naczyniowym wymienia się:³⁹

• Krwawienia takie jak krwawienie z nosa i krwiomocz

⁴⁰

Tabela działań niepożądanych gefitynibu z uwzględnieniem częstości występowania

Istotne informacje o śródmiąższowej chorobie płuc (ChŚP)

Śródmiąższowa choroba płuc (ChŚP) jest jednym z najbardziej niebezpiecznych działań niepożądanych związanych ze stosowaniem gefitynibu. Ze względu na potencjalnie ciężki, a nawet śmiertelny przebieg, wymaga szczególnej uwagi lekarza prowadzącego.⁴¹

Częstość występowania ChŚP wynosi około 1,3% w populacji ogólnej, jednak zauważalne są znaczące różnice w zależności od pochodzenia etnicznego pacjentów. Szczególnie wysoką częstość odnotowano u pacjentów pochodzących z Azji.⁴²

W badaniu INTEREST, porównującym gefitynib z docetakselem, częstość występowania ChŚP wynosiła 1,4% w grupie gefitynibu wobec 1,1% w grupie docetakselu. W jednym przypadku pacjenta leczonego gefitynibem doszło do zgonu.⁴³

Najwyższą częstość występowania ChŚP odnotowano w badaniu obserwacyjnym przeprowadzonym w Japonii, gdzie ChŚP wystąpiła u 5,8% pacjentów otrzymujących gefitynib. Co szczególnie niepokojące, odsetek przypadków śmiertelnych wśród tych pacjentów wynosił aż 38,6%.⁴⁴

W badaniu IPASS, przeprowadzonym na populacji azjatyckiej, częstość występowania ChŚP wynosiła 2,6% w grupie gefitynibu wobec 1,4% w grupie otrzymującej karboplatynę/paklitaksel.⁴⁵

Postępowanie w przypadku wystąpienia działań niepożądanych

W przypadku wystąpienia działań niepożądanych podczas leczenia gefitynibem, kluczowe jest ich odpowiednie monitorowanie i wdrożenie właściwego postępowania terapeutycznego. Większość działań niepożądanych występuje podczas pierwszego miesiąca leczenia i najczęściej ma charakter odwracalny.⁴⁶

W przypadku ciężkich działań niepożądanych (3. lub 4. stopnia według CTC), które dotyczą około 8% pacjentów, może być konieczne czasowe przerwanie leczenia lub redukcja dawki. U około 3% pacjentów konieczne jest całkowite przerwanie leczenia z powodu działań niepożądanych.⁴⁷

Szczególnej uwagi wymagają pacjenci, u których wystąpią objawy sugerujące śródmiąższową chorobę płuc, takie jak duszność, kaszel i gorączka. W przypadku rozpoznania ChŚP konieczne może być przerwanie leczenia gefitynibem i wdrożenie odpowiedniej terapii.⁴⁸

W przypadku wystąpienia biegunki i innych zaburzeń żołądkowo-jelitowych zaleca się odpowiednie nawodnienie pacjenta i ewentualne zastosowanie leków przeciwbiegunkowych.⁴⁹

Istotne jest również regularne monitorowanie parametrów wątrobowych, ze względu na możliwość wystąpienia zaburzeń funkcji wątroby, które w rzadkich przypadkach mogą prowadzić do niewydolności wątroby.⁵⁰

Znaczenie kliniczne monitorowania działań niepożądanych

Regularne monitorowanie działań niepożądanych podczas terapii gefitynibem ma kluczowe znaczenie dla zapewnienia bezpieczeństwa pacjenta i optymalnej skuteczności leczenia. Wczesne wykrycie działań niepożądanych umożliwia odpowiednią interwencję i zapobiega rozwojowi poważnych powikłań.⁵¹

Personel medyczny powinien regularnie oceniać stan pacjenta pod kątem występowania objawów śródmiąższowej choroby płuc, zaburzeń wątrobowych, reakcji skórnych i innych działań niepożądanych. W przypadku wystąpienia działań niepożądanych należy podjąć odpowiednie działania terapeutyczne, a w razie potrzeby rozważyć modyfikację dawki lub przerwanie leczenia.⁵²

Należy podkreślić, że po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu. Wszelkie podejrzewane działania niepożądane powinny być zgłaszane za pośrednictwem Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych.⁵³