Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności
Gefitynib

Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania gefitynibu

Gefitynib jest substancją stosowaną w leczeniu niedrobnokomórkowego raka płuca (NDRP) z mutacją EGFR. Stosowanie tego leku wymaga zachowania szczególnych środków ostrożności ze względu na możliwość wystąpienia charakterystycznych działań niepożądanych oraz interakcji z innymi lekami. Poniżej przedstawiono szczegółowe informacje dotyczące specjalnych ostrzeżeń i środków ostrożności, które należy uwzględnić podczas terapii gefitynibem.¹

Konieczność oceny mutacji EGFR przed rozpoczęciem leczenia

Przed rozpoczęciem leczenia gefitynibem kluczowe jest podjęcie próby oznaczenia obecności mutacji EGFR w tkance nowotworowej u wszystkich pacjentów z miejscowo zaawansowanym lub rozsianym niedrobnokomórkowym rakiem płuca (NDRP). W przypadku gdy materiał z guza nowotworowego jest niezdatny do oceny, można wykorzystać krążący DNA nowotworu (circulating tumour DNA, ctDNA) uzyskany z krwi (osocza) pacjenta.²

W celu uniknięcia fałszywie ujemnych lub fałszywie dodatnich wyników oznaczeń do określenia statusu mutacji EGFR w guzie nowotworowym lub na podstawie badania ctDNA należy stosować wyłącznie solidny, wiarygodny i czuły test (lub testy) o udowodnionej przydatności klinicznej.³

Choroba śródmiąższowa płuc (ChŚP)

U 1,3% pacjentów otrzymujących gefitynib zaobserwowano wystąpienie śródmiąższowej choroby płuc. Początek choroby może być nagły, a w niektórych przypadkach prowadził do zgonu pacjenta.⁴

W razie nasilenia się u pacjenta objawów ze strony układu oddechowego, takich jak duszność, kaszel i gorączka, należy przerwać leczenie gefitynibem i natychmiast rozpocząć postępowanie diagnostyczne. Jeśli rozpoznano śródmiąższową chorobę płuc, należy przerwać stosowanie gefitynibu i zastosować odpowiednie leczenie.⁵

Czynniki ryzyka choroby śródmiąższowej płuc

W badaniu farmakoepidemiologicznym przeprowadzonym w Japonii, u 3159 pacjentów z niedrobnokomórkowym rakiem płuca otrzymujących gefitynib lub chemioterapię, obserwowanych przez 12 tygodni, stwierdzono następujące czynniki ryzyka wystąpienia choroby śródmiąższowej płuc, niezależnie od tego, czy pacjent otrzymywał gefitynib czy chemioterapię:⁶

• palenie tytoniu
• zły stan ogólny (PS ≥ 2)
• potwierdzone w tomografii komputerowej (CT) zmniejszenie ilości prawidłowego miąższu płucnego (≤ 50%)
• niedługi czas od rozpoznania NDRP (< 6 miesięcy)
• istniejąca wcześniej choroba śródmiąższowa płuc
• starszy wiek (≥ 55 lat)
• współistniejąca choroba serca

⁷

Zwiększone ryzyko wystąpienia ChŚP po zastosowaniu gefitynibu, w porównaniu z chemioterapią, występowało głównie podczas pierwszych 4 tygodni leczenia (skorygowany OR 3,8; 95% CI 1,9 do 7,7), w późniejszym okresie względne ryzyko było mniejsze (skorygowany OR 2,5; 95% CI 1,1 do 5,8).⁸

Czynniki ryzyka zgonu u pacjentów z ChŚP

Ryzyko zgonu u pacjentów leczonych gefitynibem lub chemioterapią, u których wystąpiła ChŚP, było większe w grupie z następującymi czynnikami ryzyka:⁹

• palenie tytoniu
• potwierdzone w tomografii komputerowej (CT) zmniejszenie ilości prawidłowego miąższu płucnego (≤ 50%)
• istniejąca wcześniej choroba śródmiąższowa płuc
• starszy wiek (≥ 65 lat)
• znaczne obszary przyrośnięte do opłucnej (≥ 50%)

¹⁰

Hepatotoksyczność i zaburzenia czynności wątroby

Obserwowano nieprawidłowe wyniki badań diagnostycznych oceniających czynność wątroby (w tym zwiększenie aktywności aminotransferazy alaninowej, aminotransferazy asparaginowej, stężenia bilirubiny). Niezbyt często zmiany występowały jako zapalenie wątroby.¹¹

Istnieją pojedyncze doniesienia dotyczące występowania niewydolności wątroby prowadzącej, w niektórych przypadkach, do zgonu. Dlatego zaleca się okresową kontrolę czynności wątroby.¹²

Gefitynib należy stosować ostrożnie u pacjentów ze stwierdzonymi zmianami czynności wątroby o niewielkim lub umiarkowanym nasileniu. W przypadku znacznego zwiększenia aktywności enzymów wątrobowych należy rozważyć zaprzestanie leczenia gefitynibem.¹³

Wykazano, że zaburzenia czynności wątroby z powodu marskości wątroby prowadzą do zwiększenia stężenia gefitynibu w osoczu.¹⁴

Interakcje z innymi lekami

Substancje wpływające na cytochrom P450

Substancje zwiększające aktywność izoenzymu CYP3A4 mogą zwiększać metabolizm gefitynibu i zmniejszać jego stężenie w osoczu. Z tego powodu należy unikać jednoczesnego stosowania substancji zwiększających aktywność izoenzymu CYP3A4 (np. fenytoiny, karbamazepiny, ryfampicyny, barbituranów i produktów ziołowych zawierających ziele dziurawca – Hypericum perforatum), ponieważ mogą one zmniejszać skuteczność leczenia.¹⁵

U niektórych pacjentów z wolnym metabolizmem CYP2D6, leczenie silnym inhibitorem enzymu CYP3A4 może spowodować zwiększenie stężenia gefitynibu w osoczu. Podczas rozpoczynania leczenia inhibitorem enzymu CYP3A4, pacjenta należy ściśle monitorować pod kątem wystąpienia działań niepożądanych związanych z gefitynibem.¹⁶

Interakcja z warfaryną

U niektórych pacjentów przyjmujących jednocześnie warfarynę oraz gefitynib stwierdzano krwawienia i/lub zwiększone wartości międzynarodowego współczynnika znormalizowanego (INR). U pacjentów otrzymujących jednocześnie warfarynę i gefitynib należy systematycznie kontrolować wartości INR lub czasu protrombinowego (PT).¹⁷

Leki wpływające na pH soku żołądkowego

Leki powodujące znaczne i długotrwałe zwiększenie pH soku żołądkowego, takie jak inhibitory pompy protonowej i antagoniści receptora H2, mogą zmniejszać biodostępność i stężenie gefitynibu w osoczu, a tym samym zmniejszać jego skuteczność. Leki zobojętniające podawane regularnie o tej samej porze dnia co gefitynib mogą mieć podobne działanie.¹⁸

Interakcja z winorelbiną

Wyniki badania klinicznego fazy II z jednoczesnym zastosowaniem gefitynibu i winorelbiny wskazują, że gefitynib może nasilać neutropenię występującą po zastosowaniu winorelbiny.¹⁹

Ostrzeżenia dotyczące substancji pomocniczych

Laktoza

Gefitynib zawiera laktozę. Lek nie powinien być stosowany u pacjentów z rzadko występującą dziedziczną nietolerancją galaktozy, brakiem laktazy lub zespołem złego wchłaniania glukozy-galaktozy.²⁰

Sód

Produkty zawierające gefitynib zwierają mniej niż 1 mmol sodu (23 mg) na tabletkę, co oznacza, że lek uznaje się za „wolny od sodu”.²¹

Dalsze środki ostrożności

Objawy ze strony przewodu pokarmowego

Należy poinformować pacjenta o konieczności niezwłocznego skontaktowania się z lekarzem w razie wystąpienia ciężkiej lub utrzymującej się biegunki, nudności, wymiotów lub braku łaknienia, ze względu na możliwość odwodnienia. W razie wystąpienia powyższych objawów należy zastosować właściwe leczenie.²²

Objawy oczne

Jeżeli u pacjenta występują nagłe objawy takie jak: zapalenie oka, łzawienie, nadwrażliwość na światło, niewyraźne widzenie, ból i/lub zaczerwienienie oka, lub jeśli objawy te nasilą się, mogą być to objawy zapalenia rogówki. W takim przypadku należy niezwłocznie skontaktować się z okulistą.²³

W przypadku stwierdzenia u pacjenta wrzodziejącego zapalenia rogówki, należy wstrzymać podawanie gefitynibu, a jeśli objawy nie ustąpią lub pojawią się ponownie po wznowieniu leczenia tym lekiem, należy rozważyć zaprzestanie leczenia gefitynibem.²⁴

Krwawienia do ośrodkowego układu nerwowego

W badaniu fazy I/II z zastosowaniem gefitynibu i leczenia napromienianiem u dzieci z nowo rozpoznanym glejakiem pnia mózgu lub po niecałkowitym usunięciu złośliwego glejaka nadnamiotowego, w grupie 45 pacjentów włączonych do badania stwierdzono 4 przypadki krwawienia do ośrodkowego układu nerwowego (w jednym przypadku nastąpił zgon). Kolejny przypadek krwawienia do ośrodkowego układu nerwowego stwierdzono u dziecka z wyściółczakiem, które brało udział w badaniu z zastosowaniem samego gefitynibu.²⁵

Nie stwierdzono, aby u dorosłych pacjentów z NDRP otrzymujących gefitynib istniało zwiększone ryzyko krwawienia do ośrodkowego układu nerwowego.²⁶

Perforacje przewodu pokarmowego

U pacjentów stosujących gefitynib obserwowano perforacje przewodu pokarmowego. W większości przypadków jest to związane z innymi znanymi czynnikami ryzyka, takimi jak:²⁷

• jednoczesne stosowanie steroidów lub produktów z grupy NLPZ
• owrzodzenie przewodu pokarmowego w wywiadzie
• wiek
• palenie tytoniu
• przerzuty do jelita w miejscu perforacji

²⁸