Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Etylefryna

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie stosowania etylefryny

Etylefryna (2-etyloamino-1-(3-hydroksyfenylo)etanol), substancja czynna produktu leczniczego Effortil, została poddana szeregowi badań przedklinicznych mających na celu ocenę jej bezpieczeństwa stosowania. Dostępne dane obejmują wyniki badań toksyczności ostrej, przewlekłej, potencjału mutagennego oraz wpływu na rozrodczość i rozwój płodu.¹

Toksyczność po podaniu pojedynczej dawki (toksyczność ostra)

W badaniach oceniających toksyczność etylefryny po podaniu pojedynczej dawki zaobserwowano znaczące różnice międzygatunkowe w zakresie wskaźnika LD₅₀. Przy podaniu doustnym wartości LD₅₀ wahały się od 66,4 mg/kg masy ciała u szczurów do 2300 mg/kg masy ciała u myszy, co wskazuje na różną wrażliwość poszczególnych gatunków na tę substancję.²

Podanie dożylne skutkowało znacznie niższymi wartościami LD₅₀, mieszczącymi się w zakresie od 6,8 do 16,7 mg/kg masy ciała u myszy, królików i psów, co odzwierciedla wyższą biodostępność substancji przy tym sposobie podania.³ Przy podaniu podskórnym u gryzoni LD₅₀ wynosił 200-300 mg/kg masy ciała.⁴

Główne objawy toksyczności ostrej obejmowały:⁵

• U gryzoni: jeżenie się sierści, wytrzeszcz oczu, sinicę, tachypnoe (przyspieszony oddech), ślinienie się, ataksję (zaburzenia koordynacji ruchowej) oraz drgawki
• U psów: dodatkowo obserwowano rozszerzenie źrenic, drżenia oraz wymioty

⁶

Toksyczność przy podawaniu wielokrotnym

W badaniach dotyczących toksyczności po wielokrotnym podaniu etylefryny, prowadzonych przez okres do 26 tygodni, określono poziom dawkowania, przy którym nie obserwowano działań niepożądanych (NOAEL – No Observed Adverse Effect Level). Dla podania doustnego NOAEL wynosił 3 mg/kg masy ciała u szczurów oraz 0,6 mg/kg masy ciała u psów.⁷

Przy wyższych dawkach zaobserwowano zróżnicowane działania niepożądane w zależności od gatunku:⁸

• U szczurów przy dawce 3 mg/kg: spadek częstości akcji serca oraz obniżenie stężenia glukozy we krwi
• U psów przy dawce 6 mg/kg: wzrost ciśnienia tętniczego krwi, podwyższenie ciśnienia śródgałkowego, rozszerzenie źrenic oraz wzrost aktywności aminotransferazy alaninowej (AlAT, dawniej SGPT)

⁹

U obu badanych gatunków (szczury i psy) podczas stosowania dawek w zakresie 6-30 mg/kg masy ciała zaobserwowano zmiany zwłóknieniowe w mięśniu sercowym oraz w zastawce dwudzielnej. U psów dodatkowo stwierdzono wzrost masy serca oraz rozrost warstwy środkowej (tunica media) w ścianie małych tętnic.¹⁰

W czterotygodniowym badaniu toksyczności przy podawaniu dożylnym u psów, NOAEL określono na poziomie 0,625 mg/kg masy ciała. Przy wyższej dawce wynoszącej 3,1 mg/kg obserwowano wymioty, zahamowanie przyrostu masy ciała oraz podwyższoną aktywność fosfatazy alkalicznej (AP) w surowicy.¹¹

Potencjał mutagenny i rakotwórczy

Badania in vitro nie wykazały działania mutagennego etylefryny wobec bakterii ani komórek ssaków.¹² Należy jednak zaznaczyć, że nie przeprowadzono badań oceniających potencjalne działanie rakotwórcze tej substancji.¹³

Toksyczność reprodukcyjna i rozwojowa

Etylefryna podawana doustnie w dawkach do 15 mg/kg masy ciała nie wykazywała działania śmiertelnego na zarodki ani teratogennego (powodującego wady rozwojowe) u myszy, szczurów i królików.¹⁴

Wyższe dawki (powyżej 30 mg/kg doustnie), które wykazywały toksyczność dla samic ciężarnych, powodowały: ^{30 mg/kg p.o.) powodowały zahamowanie rozwoju płodu u szczurów i wzrost częstości występowania wad wrodzonych u myszy. Skutki te są konsekwencją niedożywienia płodu z powodu zmniejszenia przepływu krwi w macicy u matki spowodowanego toksyczną dawką.”>15}

• Zahamowanie rozwoju płodu u szczurów
• Zwiększoną częstość występowania wad wrodzonych u myszy

^{30 mg/kg p.o.) powodowały zahamowanie rozwoju płodu u szczurów i wzrost częstości występowania wad wrodzonych u myszy.”>16}

Należy podkreślić, że obserwowane efekty były konsekwencją niedożywienia płodu wynikającego ze zmniejszenia przepływu krwi w macicy u matki, spowodowanego toksycznym działaniem wysokich dawek leku.¹⁷ Podobne zjawisko zmniejszenia przepływu krwi przez macicę po podaniu etylefryny stwierdzono również u ciężarnych świnek morskich.¹⁸

Tolerancja miejscowa

Ocena tolerancji miejscowej u królików wykazała dobrą tolerancję etylefryny po podaniu na skórę oraz umiarkowane podrażnienie po podaniu domięśniowym.¹⁹

²⁰