Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Escytalopram

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie stosowania escytalopramu

Escytalopram jest selektywnym inhibitorem wychwytu zwrotnego serotoniny (SSRI) stosowanym w leczeniu depresji i zaburzeń lękowych. Dane przedkliniczne dotyczące bezpieczeństwa stosowania tej substancji pochodzą z szeregu badań na zwierzętach, głównie na szczurach. Poniżej przedstawiono szczegółowy przegląd danych przedklinicznych związanych z bezpieczeństwem stosowania escytalopramu.¹

Zakres badań przedklinicznych

W przypadku escytalopramu nie przeprowadzono pełnego zestawu konwencjonalnych badań przedklinicznych. Decyzja ta została podjęta na podstawie wyników badań toksykologiczno-kinetycznych i toksykologicznych, które wykazały, że escytalopram i cytalopram mają podobny profil farmakologiczny i toksykologiczny. Z tego powodu dane uzyskane dla cytalopramu mogą być odniesione do escytalopramu.² Escytalopram jest S-enancjomerem cytalopramu, co tłumaczy podobieństwo profili toksykologicznych obu substancji.³

Toksyczność sercowo-naczyniowa

W porównawczych badaniach toksykologicznych na szczurach, zarówno escytalopram jak i cytalopram wykazywały szkodliwe działanie na serce, w tym powodowały zastoinową niewydolność serca, po trwającym kilka tygodni podawaniu dawek, które wywoływały ogólne działanie toksyczne.⁴

Mechanizm kardiotoksyczności

Kardiotoksyczne działanie escytalopramu wydaje się być związane raczej z maksymalnymi stężeniami w osoczu niż z ogólną ekspozycją mierzoną jako pole pod krzywą stężenie-czas (AUC). Maksymalne stężenia w osoczu, przy których nie obserwowano działań niepożądanych, były około 8 razy większe od stężeń osiąganych podczas stosowania klinicznego, podczas gdy wartość AUC dla escytalopramu była tylko 3-4 razy większa niż ekspozycja osiągana podczas stosowania klinicznego.⁵ Dla porównania, wartości AUC dla S-enancjomeru cytalopramu były 6-7 razy większe niż ekspozycja osiągana podczas stosowania klinicznego.⁶

Wyniki te są prawdopodobnie związane z silnym wpływem escytalopramu na aminy biogenne, co jest efektem wtórnym do pierwotnego działania farmakologicznego. Ten wpływ skutkuje zmianami hemodynamicznymi (zmniejszenie przepływu krwi w naczyniach wieńcowych) i niedokrwieniem.⁷ Dokładny mechanizm kardiotoksycznego działania escytalopramu u szczurów nie został jednak w pełni wyjaśniony.⁸

Co istotne, doświadczenia kliniczne w stosowaniu cytalopramu oraz dane uzyskane podczas badań klinicznych z escytalopramem nie wskazują, aby obserwowane w badaniach na zwierzętach działanie kardiotoksyczne występowało również podczas stosowania klinicznego u ludzi.⁹

Fosfolipidoza

Po długotrwałym podawaniu escytalopramu i cytalopramu szczurom obserwowano zwiększenie zawartości fosfolipidów w niektórych tkankach, takich jak płuca, najądrza i wątroba.¹⁰ Zwiększenie zawartości fosfolipidów w najądrzach i wątrobie stwierdzono podczas ekspozycji na lek podobnej do tej, jaka występuje u ludzi.¹¹

Ważnym aspektem tego zjawiska jest jego odwracalność – działanie to przemijało po zaprzestaniu podawania leku.¹² Kumulację fosfolipidów (fosfolipidozę) u zwierząt obserwowano również w związku z wieloma innymi lekami o właściwościach amfifilnych kationów.¹³ Do tej pory nie ustalono, czy zjawisko to ma jakiekolwiek znaczenie kliniczne u ludzi.¹⁴

Toksyczność rozwojowa

Embriotoksyczność

W badaniach toksycznego wpływu na rozwój u szczurów obserwowano działanie embriotoksyczne escytalopramu, które przejawiało się zmniejszeniem masy ciała płodów oraz przemijającym opóźnieniem kostnienia.¹⁵ Te efekty występowały przy ekspozycji (wyrażonej wartością AUC) większej od narażenia obserwowanego podczas zastosowania klinicznego.¹⁶

Co ważne, nie stwierdzono zwiększonej częstości występowania wad rozwojowych przy ekspozycji na escytalopram.¹⁷

Badania przed- i pourodzeniowe

Badania w okresie około- i pourodzeniowym wykazały zmniejszenie przeżywalności młodych szczurów w okresie laktacji, również przy narażeniu (wyrażonym wartością AUC) większym od ekspozycji obserwowanej podczas stosowania klinicznego u ludzi.¹⁸

Wpływ na płodność

Dane dotyczące wpływu na płodność pochodzą głównie z badań cytalopramu. Wykazały one, że cytalopram powoduje zmniejszenie wskaźników płodności i ciążowego, redukcję liczby implantacji oraz powstawanie nieprawidłowego nasienia.¹⁹ Te efekty obserwowano jednak tylko przy narażeniu znacznie przekraczającym ekspozycję uzyskiwaną u ludzi podczas stosowania klinicznego.²⁰

Nie ma dostępnych analogicznych danych z badań na zwierzętach dotyczących bezpośrednio escytalopramu i jego wpływu na płodność.²¹

Porównanie narażenia toksycznego względem narażenia klinicznego

Poniższa tabela podsumowuje porównanie narażenia toksycznego na escytalopram i cytalopram w badaniach przedklinicznych w stosunku do narażenia klinicznego:

²²

Implikacje kliniczne danych przedklinicznych

Doświadczenia kliniczne ze stosowaniem cytalopramu oraz dane uzyskane z badań klinicznych z udziałem escytalopramu wskazują, że efekty kardiotoksyczne obserwowane w badaniach na szczurach nie mają bezpośredniego przełożenia na działanie obserwowane podczas stosowania klinicznego u ludzi.²³ Działania niepożądane, takie jak fosfolipidoza czy efekty embriotoksyczne, występowały tylko przy ekspozycji znacznie przewyższającej tę, która jest stosowana w praktyce klinicznej, co sugeruje, że ryzyko wystąpienia tych działań u pacjentów jest niskie.²⁴

Należy jednak pamiętać, że wszystkie dane przedkliniczne uzyskano głównie z badań na szczurach, a profil bezpieczeństwa u ludzi może się różnić. Ponadto, brak pełnego zestawu badań przedklinicznych przeprowadzonych bezpośrednio dla escytalopramu (zwłaszcza w zakresie wpływu na płodność) stanowi pewne ograniczenie w ocenie jego bezpieczeństwa.²⁵