Właściwości farmakodynamiczne
Dorzolamid

Mechanizm działania i charakterystyka farmakodynamiczna dorzolamidu

Dorzolamid jest silnym inhibitorem ludzkiej anhydrazy węglanowej II (CA-II). Anhydraza węglanowa jest enzymem występującym w wielu tkankach organizmu, w tym w oku. U ludzi anhydraza węglanowa występuje w postaci wielu izoenzymów, z których najbardziej aktywnym jest anhydraza węglanowa II, obecna przede wszystkim w krwinkach czerwonych, ale także w innych tkankach.^{1 2}

Hamowanie aktywności anhydrazy węglanowej w wyrostkach rzęskowych oka powoduje zmniejszenie wydzielania cieczy wodnistej. W wyniku tego dochodzi do zmniejszenia ciśnienia wewnątrzgałkowego (IOP).³ Prawdopodobnie jest to spowodowane zmniejszeniem szybkości powstawania jonów wodorowęglanowych i wynikającym z tego ograniczeniem transportu sodu i płynu.⁴

Mechanizm zniżania ciśnienia śródgałkowego

Po miejscowym podaniu do oka dorzolamid obniża podwyższone ciśnienie wewnątrzgałkowe, bez względu na to czy jest ono związane z jaskrą, czy nie.⁵ Podwyższone ciśnienie wewnątrzgałkowe jest głównym czynnikiem ryzyka w patogenezie uszkodzenia nerwu wzrokowego i związanej z jaskrą utraty pola widzenia.⁶

W odróżnieniu od leków zwężających źrenicę (miotyków), dorzolamid zmniejsza ciśnienie wewnątrzgałkowe nie powodując często towarzyszących przyjmowaniu miotyków działań niepożądanych, takich jak:⁷

• nocna ślepota
• kurcz akomodacji
• zwężenie źrenicy

⁸

W przeciwieństwie do stosowanych miejscowo leków beta-adrenolitycznych, dorzolamid wywiera minimalny wpływ lub nie wywiera wpływu na częstość akcji serca i ciśnienie tętnicze.⁹

Porównanie z innymi mechanizmami zniżania IOP

Ciśnienie wewnątrzgałkowe zmniejszają także podawane miejscowo leki beta-adrenolityczne, jednak poprzez inny mechanizm działania. Badania wykazały, że jeśli dorzolamid zostanie dołączony do podawanego miejscowo do oka leku beta-adrenolitycznego, obserwuje się dodatkowe obniżenie IOP; ta obserwacja jest zgodna z opisanym zjawiskiem działania addycyjnego leków beta-adrenolitycznych i doustnych inhibitorów anhydrazy węglanowej.¹⁰

Przykładem jest połączenie dorzolamidu z tymololem (nieselektywnym beta-adrenolitykiem). Mechanizm działania maleinianu tymololu nie jest obecnie wystarczająco poznany, choć badania fluoresceinowe i tonograficzne sugerują, że główne działanie może być związane ze zmniejszeniem ilości powstawania cieczy wodnistej. Jednak w niektórych badaniach zaobserwowano również niewielkie zwiększenie możliwości odpływu cieczy wodnistej. Połączony efekt działania obu tych substancji (dorzolamidu i tymololu) powoduje większe obniżenie ciśnienia śródgałkowego niż każda z tych substancji podawana osobno.¹¹

Skuteczność kliniczna dorzolamidu

Badania u dorosłych

Skuteczność dorzolamidu u pacjentów z jaskrą lub nadciśnieniem ocznym została potwierdzona w wielu badaniach klinicznych. W szeroko zakrojonych badaniach trwających do jednego roku wykazano skuteczność dorzolamidu podawanego trzy razy na dobę w monoterapii (początkowe ciśnienie wewnątrzgałkowe ≥ 23 mmHg) lub dwa razy na dobę jako lek uzupełniający w połączeniu z beta-adrenolitykami w postaci kropli do oczu (początkowe ciśnienie wewnątrzgałkowe ≥ 22 mmHg).¹²

Podczas stosowania, zarówno w monoterapii, jak też jako lek uzupełniający, dorzolamid zmniejszał ciśnienie wewnątrzgałkowe w ciągu całego dnia i efekt ten utrzymywał się w trakcie długotrwałego stosowania.¹³

Skuteczność długotrwałego stosowania dorzolamidu w monoterapii była podobna do betaksololu i nieco mniejsza od tymololu.¹⁴ Stosowany jako lek uzupełniający w terapii beta-adrenolitykami w postaci kropli do oczu, dorzolamid powodował dodatkowe zmniejszenie ciśnienia wewnątrzgałkowego, podobnie jak podczas stosowania pilokarpiny 2% cztery razy na dobę.¹⁵

W badaniach porównawczych analizowano skuteczność preparatu dorzolamidu z tymololem (COSOPT) podawanego dwa razy na dobę. Wykazano, że powodował on większe obniżenie ciśnienia śródgałkowego niż 2% roztwór dorzolamidu podawany trzy razy na dobę lub 0,5% roztwór tymololu podawany dwa razy na dobę. Zmniejszenie ciśnienia wewnątrzgałkowego podczas stosowania COSOPT dwa razy na dobę było takie samo, jak zmniejszenie ciśnienia wewnątrzgałkowego podczas jednoczesnego stosowania dorzolamidu dwa razy na dobę i tymololu dwa razy na dobę. COSOPT podawany dwa razy na dobę zmniejszał ciśnienie wewnątrzgałkowe w różnych punktach czasowych w ciągu całego dnia i efekt ten utrzymywał się w trakcie długotrwałego stosowania.¹⁶

Badania u dzieci i młodzieży

Przeprowadzono trzymiesięczne, podwójnie zaślepione, wieloośrodkowe badanie kliniczne z aktywnie leczoną grupą kontrolną, u 184 (122 przyjmujących dorzolamid) pacjentów pediatrycznych w wieku od 1 tygodnia do poniżej 6 lat z jaskrą lub podwyższonym ciśnieniem wewnątrzgałkowym (wyjściowe IOP > 22 mmHg), aby ocenić bezpieczeństwo produktu dorzolamid stosowanego miejscowo trzy razy na dobę. ^{22 mmHg) aby ocenić bezpieczeństwo produktu Dorzolamid STADA stosowanego miejscowo trzy razy na dobę.”>17}

U około połowy pacjentów w obu leczonych grupach rozpoznano jaskrę wrodzoną; innymi częstymi podłożami etiologicznymi były zespół Sturge-Webera, dysgenezja mezodermalna tęczówki i rogówki oraz bezsoczewkowość.¹⁸

Podział pacjentów w zależności od wieku i leczenia stosowanego w monoterapii był następujący:

<sup data-drug="Oftidor" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="Podział pacjentów w zależności od wieku i leczenia w fazie monoterapii był następujący: Dorzolamid 2% Grupa wiekowa < 2 lat n=56 Przedział wiekowy: 1 do 23 miesięcy […] Grupa wiekowa ≥ 2 – 19

W obu kohortach wiekowych około 70 pacjentów otrzymało leczenie przez co najmniej 61 dni, a około 50 pacjentów przez 81-100 dni.²⁰

Gdy IOP nie było wystarczająco kontrolowane dorzolamidem lub tymololem w monoterapii, zmieniano sposób leczenia na metodę otwartej próby zgodnie z następującym schematem:<sup data-drug="Dorzoma Mono" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="W przypadku uzyskania niezadowalającej kontroli ciśnienia wewnątrzgałkowego po zastosowaniu dorzolamidu lub tymololu w postaci żelu w monoterapii, zmieniano sposób leczenia na metodę otwartej próby zgodnie z następującym schematem: u 30 pacjentów w wieku 21

• u 30 pacjentów w wieku < 2 lat – jednoczesne podawanie 0,25% tymololu w postaci żelu raz na dobę oraz 2% dorzolamidu trzy razy na dobę;
• u 30 pacjentów w wieku ≥ 2 lat – jednoczesne podawanie 2% dorzolamidu oraz 0,5% tymololu dwa razy na dobę.

Ogólnie, badanie to nie wykazało istnienia dodatkowych zagrożeń dla bezpieczeństwa stosowania leku u dzieci. Działania niepożądane związane z przyjmowaniem leku obserwowano u około 26% (20% w grupie przyjmującej dorzolamid w monoterapii) dzieci, z których większość miała charakter miejscowych, niezbyt ciężkich działań w obrębie oczu, takich jak piekący i kłujący ból oczu, przekrwienie i ból oka.²² U niewielkiego odsetka (<4%) obserwowano obrzęk lub zmętnienie rogówki.<sup data-drug="Dorzolamid STADA" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="U niewielkiego odsetka (23

Po wprowadzeniu leku do obrotu zgłaszano przypadki kwasicy metabolicznej u bardzo młodych dzieci, szczególnie z niedojrzałością/upośledzeniem funkcji nerek.²⁴

Wyniki dotyczące skuteczności stosowania leku u dzieci sugerują, że średnie obniżenie ciśnienia wewnątrzgałkowego obserwowane w grupie przyjmującej dorzolamid jest porównywalne do średniego obniżenia ciśnienia wewnątrzgałkowego obserwowanego w grupie przyjmującej tymolol, pomimo zaobserwowanych nieznacznie korzystniejszych wartości liczbowych dla tymololu.²⁵

Brak jest jednak dostępnych wyników dłuższych badań skuteczności (>12 tygodni).^{12 tygodni) nie są dostępne.”>26}

Skuteczność dorzolamidu w leczeniu skojarzonym

Połączenie z beta-adrenolitykami

W badaniach klinicznych trwających do 15 miesięcy porównywano działanie produktów leczniczych zawierających stałe połączenie dorzolamidu i tymololu (np. COSOPT, Duokopt, Vizidor Duo) wyrażające się obniżeniem ciśnienia śródgałkowego względem 0,5% roztworu tymololu i 2,0% roztworu dorzolamidu, podawanych osobno i razem.²⁷

Grupę badaną stanowili pacjenci z jaskrą lub podwyższonym ciśnieniem wewnątrzgałkowym, u których uznano za właściwe stosowanie w badaniach terapii skojarzonej. Do tej grupy należeli zarówno pacjenci dotychczas nieleczeni, jak i pacjenci, u których zastosowanie tymololu w monoterapii nie dawało odpowiednich wyników. Większość pacjentów przed włączeniem do badania stosowała miejscowy lek beta-adrenolityczny w monoterapii.²⁸

Analiza wyników badań wykazała, że połączenie dorzolamidu i tymololu podawane dwa razy na dobę powodowało większe obniżenie ciśnienia wewnątrzgałkowego niż stosowany w monoterapii 2% roztwór dorzolamidu podawany trzy razy na dobę lub 0,5% roztwór tymololu podawany dwa razy na dobę.²⁹

Obniżenie ciśnienia wewnątrzgałkowego podczas stosowania produktu leczniczego zawierającego dorzolamid i tymolol dwa razy na dobę było takie samo, jak obniżenie ciśnienia wewnątrzgałkowego podczas jednoczesnego stosowania dorzolamidu dwa razy na dobę i tymololu dwa razy na dobę.³⁰

Badania porównawcze preparatów zawierających dorzolamid

W prowadzonym w grupach równoległych badaniu z grupą kontrolną aktywnie leczoną i podwójnym maskowaniem, z udziałem 261 pacjentów ze stwierdzonym podwyższeniem ciśnienia śródgałkowego w jednym lub obu oczach ≥ 22 mmHg, porównano preparaty dorzolamidu z tymololem z konserwantami i bez konserwantów (np. COSOPT PF vs COSOPT). Wykazano, że produkty bez konserwantów powodowały obniżenie ciśnienia śródgałkowego w takim samym stopniu jak produkty z konserwantami. Profile bezpieczeństwa obu typów produktów były zbliżone.³¹

Podobne wyniki uzyskano w badaniu klinicznym z wielokrotnym podaniem dawek, podwójnie zaślepionym, z aktywną kontrolą (dorzolamid z konserwantami), dwukrotnie skrzyżowanym, wieloośrodkowym, w którym brało udział 152 pacjentów ze zwiększonym początkowym ciśnieniem wewnątrzgałkowym – dorzolamid bez konserwantów zmniejszał ciśnienie tak samo jak dorzolamid z konserwantami.³²

Bezpieczeństwo stosowania dorzolamidu

Profil bezpieczeństwa u dorosłych

W badaniach klinicznych dorzolamid wykazał generalnie dobry profil bezpieczeństwa u dorosłych pacjentów. W przeciwieństwie do leków beta-adrenolitycznych i miotyków, dorzolamid po podaniu miejscowym wywiera minimalny wpływ lub nie wywiera wpływu na parametry układu sercowo-naczyniowego i nie powoduje działań niepożądanych, typowych dla leków zwężających źrenicę.³³

Bezpieczeństwo stosowania u dzieci i młodzieży

W trzymiesięcznym badaniu bezpieczeństwa stosowania dorzolamidu u dzieci poniżej 6 lat, produkt był ogólnie dobrze tolerowany. Przeprowadzono również badanie u 30 pacjentów w wieku 2 lata lub powyżej, ale poniżej 6 lat, u których ciśnienie wewnątrzgałkowe było niedostatecznie kontrolowane mimo monoterapii dorzolamidem lub tymololem. W tej grupie pacjentów, COSOPT (postać ze środkiem konserwującym), podawany dwa razy na dobę, był ogólnie dobrze tolerowany; 19 pacjentów ukończyło leczenie, natomiast 11 musiało je przerwać z powodu zabiegu operacyjnego, zmiany leku lub z innych względów.³⁴

Po wprowadzeniu leku do obrotu obserwowano występowanie kwasicy metabolicznej u bardzo młodych pacjentów, szczególnie z niedorozwojem/upośledzeniem funkcji nerek.³⁵