Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Dorzolamid

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie dorzolamidu

Dorzolamid jest substancją czynną powszechnie stosowaną w okulistyce w leczeniu jaskry i nadciśnienia ocznego. Dane przedkliniczne dotyczące bezpieczeństwa stosowania tej substancji obejmują informacje z badań na zwierzętach oraz analizę jej potencjalnego wpływu ogólnoustrojowego, wynikającego z zahamowania aktywności anhydrazy węglanowej. Farmakologiczny mechanizm działania dorzolamidu podawanego miejscowo do oka jest związany z selektywnym hamowaniem izoenzymów anhydrazy węglanowej, co prowadzi do zmniejszenia wydzielania cieczy wodnistej, a w konsekwencji do obniżenia ciśnienia wewnątrzgałkowego.¹²³

Badania toksykologiczne na zwierzętach

W badaniach przedklinicznych dorzolamidu podawanego doustnie zwierzętom zaobserwowano efekty farmakologiczne związane z ogólnoustrojowym hamowaniem aktywności anhydrazy węglanowej. Warto podkreślić, że niektóre z obserwowanych wyników były specyficzne dla określonych gatunków zwierząt i/lub były bezpośrednim następstwem kwasicy metabolicznej wywołanej przez lek.⁴⁵

Wpływ na rozród i rozwój

Najważniejsze zaburzenia rozwojowe zaobserwowane w badaniach przedklinicznych dotyczyły zwierząt w okresie ciąży. U ciężarnych samic królików, którym podawano dorzolamid w dawkach toksycznych dla matek, zaobserwowano wady rozwojowe trzonów kręgów u płodów. Istotne jest, że efekt ten był związany z wystąpieniem kwasicy metabolicznej u matek.⁶⁷⁸⁹

W przypadku badań na szczurach w okresie laktacji, u samic otrzymujących dorzolamid zaobserwowano zmniejszenie przyrostu masy ciała u potomstwa.¹⁰¹¹¹²

Badania płodności nie wykazały negatywnego wpływu dorzolamidu na zdolności rozrodcze zwierząt. Nie zaobserwowano żadnych niekorzystnych efektów na płodność samców i samic szczurów, którym podawano dorzolamid przed i podczas krycia.¹³¹⁴¹⁵

Badania mutagenności

W badaniach przedklinicznych oceniających potencjał mutagenny dorzolamidu przeprowadzone zostały testy in vitro oraz in vivo. Wyniki tych badań nie wykazały działania mutagennego dorzolamidu, co sugeruje brak istotnego ryzyka genotoksyczności dla pacjentów stosujących ten lek.^16171819

Badania miejscowego działania na narząd wzroku

W przypadku produktów zawierających dorzolamid w skojarzeniu z tymololem, istotne jest to, że nie zaobserwowano żadnych działań niepożądanych w obrębie narządu wzroku u zwierząt, którym podawano miejscowo do oka roztwór zawierający chlorowodorek dorzolamidu i maleinian tymololu, lub którym podawano obydwie substancje jednocześnie.^20212223

Ekstrapolacja wyników badań przedklinicznych na ludzi

Istotną obserwacją z badań klinicznych jest fakt, że u pacjentów stosujących dorzolamid w dawkach leczniczych nie występowały objawy kwasicy metabolicznej ani zaburzenia stężenia elektrolitów w surowicy krwi, które wskazywałyby na ogólnoustrojowe hamowanie aktywności anhydrazy węglanowej.²⁴²⁵²⁶

W związku z tym, nie należy oczekiwać, że efekty zaobserwowane w badaniach na zwierzętach, które były skutkiem ogólnoustrojowego zahamowania anhydrazy węglanowej, wystąpią u pacjentów otrzymujących lecznicze dawki dorzolamidu.^27282930

Profil bezpieczeństwa dorzolamidu stosowanego miejscowo do oka jest dobrze poznany i w dawkach leczniczych nie wiąże się z istotnym ryzykiem dla bezpieczeństwa u ludzi.^31323334

Podsumowanie danych przedklinicznych

Dostępne dane przedkliniczne dotyczące dorzolamidu wskazują, że substancja ta:

• W badaniach na zwierzętach wykazuje efekty farmakologiczne związane z ogólnoustrojowym hamowaniem aktywności anhydrazy węglanowej³⁵
• Może powodować wady rozwojowe trzonów kręgów u płodów królików po podaniu matkom dawek toksycznych prowadzących do kwasicy metabolicznej³⁶
• Może powodować zmniejszenie przyrostu masy ciała u potomstwa karmiących samic szczurów³⁷
• Nie wpływa negatywnie na płodność samców i samic szczurów³⁸
• Nie wykazuje działania mutagennego w badaniach in vitro i in vivo³⁹
• Nie powoduje działań niepożądanych w obrębie oka u zwierząt przy stosowaniu miejscowym⁴⁰

Co więcej, w badaniach klinicznych u pacjentów nie stwierdzono objawów kwasicy metabolicznej ani zaburzeń stężenia elektrolitów w surowicy krwi, które wskazywałyby na układowe zahamowanie aktywności anhydrazy węglanowej. Zatem u pacjentów przyjmujących dorzolamid w dawkach leczniczych nie należy spodziewać się wystąpienia działań niepożądanych obserwowanych w badaniach przedklinicznych na zwierzętach.⁴¹