Właściwości farmakodynamiczne
Deferazyroks

Mechanizm działania deferazyroksu

Deferazyroks jest trójkleszczowym ligandem chelatującym żelazo, działającym po podaniu doustnym, cechującym się wysoką selektywnością w stosunku do żelaza(III). Wiąże on żelazo z dużym powinowactwem w stosunku 2:1 (dwie cząsteczki deferazyroksu łączą się z jednym atomem żelaza). Działanie deferazyroksu polega na sprzyjaniu wydalaniu żelaza, które odbywa się głównie z kałem.¹²

Ważną cechą deferazyroksu jest jego małe powinowactwo do innych metali, w szczególności cynku i miedzi, co przekłada się na brak stałego zmniejszania stężeń tych pierwiastków w surowicy w trakcie terapii.³⁴

Działanie farmakodynamiczne deferazyroksu

Skuteczność deferazyroksu w chelatowaniu żelaza została potwierdzona w badaniach metabolicznej równowagi żelaza u pacjentów z talasemią i obciążeniem żelazem. W badaniach tych wykazano, że deferazyroks podawany w postaci tabletek do sporządzania zawiesiny doustnej w dawkach dobowych 10, 20 i 40 mg/kg masy ciała powodował wydalanie żelaza netto odpowiednio na poziomie (średnio) 0,119, 0,329 i 0,445 mg Fe/kg masy ciała na dobę.⁵⁶

Istotną różnicą między postacią tabletek do sporządzania zawiesiny doustnej a postacią tabletek powlekanych jest to, że dawka deferazyroksu w postaci tabletek powlekanych jest o 30% mniejsza niż dawka deferazyroksu w postaci tabletek do sporządzania zawiesiny doustnej, po zaokrągleniu do najbliższej całej tabletki.⁷

Skuteczność kliniczna deferazyroksu

Badania kliniczne – informacje ogólne

Skuteczność kliniczna deferazyroksu została potwierdzona w badaniach prowadzonych z użyciem preparatu w postaci tabletek do sporządzania zawiesiny doustnej. W badaniach tych uczestniczyło 411 dorosłych pacjentów (w wieku ≥16 lat) oraz 292 dzieci (w wieku od 2 do <16 lat) z przewlekłym obciążeniem żelazem spowodowanym przetoczeniami krwi. W grupie dzieci 52 pacjentów było w wieku od 2 do 5 lat.⁸⁹

Choroby podstawowe, które wymagały transfuzji u pacjentów objętych badaniami, obejmowały talasemię beta, niedokrwistość sierpowatokrwinkową, a także inne niedokrwistości wrodzone lub nabyte, takie jak zespoły mielodysplastyczne (MDS), zespół Diamonda-Blackfana, niedokrwistość aplastyczną i inne rzadkie niedokrwistości.¹⁰¹¹

Skuteczność u pacjentów z talasemią beta

U pacjentów z talasemią beta, którzy często byli poddawani transfuzjom, leczenie deferazyroksem w postaci tabletek do sporządzania zawiesiny doustnej w dawkach dobowych 20 i 30 mg/kg masy ciała przez jeden rok prowadziło do istotnego zmniejszenia wskaźników całkowitego stężenia żelaza w organizmie. Obserwowano zmniejszenie stężenia żelaza w wątrobie odpowiednio o około -0,4 i -8,9 mg Fe/g suchej masy wątroby (uzyskanej poprzez biopsję), a także obniżenie stężenia ferrytyny w surowicy odpowiednio o około -36 i -926 µg/l.¹²¹³

Przy zastosowaniu tych samych dawek, współczynniki wydalania żelaza do poboru żelaza wynosiły odpowiednio 1,02 (wskazujący na równowagę żelaza netto) przy dawce 20 mg/kg mc. i 1,67 (wskazujący na wydalanie żelaza netto) przy dawce 30 mg/kg mc.¹⁴¹⁵

Skuteczność w innych niedokrwistościach

Deferazyroks wywołał podobne reakcje u pacjentów z obciążeniem żelazem z innymi postaciami niedokrwistości poza talasemią beta. Dawki dobowe 10 mg/kg masy ciała podawane w postaci tabletek do sporządzania zawiesiny doustnej przez jeden rok pozwalały na utrzymanie stężenia żelaza w wątrobie i stężenia ferrytyny w surowicy oraz uzyskanie równowagi żelaza netto u pacjentów z mniejszym wskaźnikiem transfuzji lub poddawanych transfuzjom wymiennym.¹⁶¹⁷

Ponadto, u pacjentów ze stężeniem żelaza w wątrobie ≥7 mg Fe/g suchej masy, cierpiących na rzadkie niedokrwistości lub niedokrwistość sierpowatokrwinkową, deferazyroks w dawkach do 20 i 30 mg/kg masy ciała prowadził do zmniejszenia stężenia żelaza w wątrobie oraz ferrytyny w surowicy porównywalnego do tego, jaki występował u pacjentów z talasemią beta.¹⁸¹⁹

Monitorowanie terapii

Stężenie ferrytyny w surowicy oznaczane w comiesięcznych kontrolach stanowi wartościowy wskaźnik odzwierciedlający zmiany stężenia żelaza w wątrobie. Obserwacje te wskazują, że tendencje dotyczące stężenia ferrytyny w surowicy mogą służyć do monitorowania odpowiedzi pacjenta na leczenie deferazyroksem.²⁰²¹

Wpływ na stężenie żelaza w sercu

Ograniczone dane kliniczne z zastosowaniem badania rezonansu magnetycznego (MRI) u 29 pacjentów z prawidłową czynnością serca przed leczeniem wskazują, że terapia deferazyroksem w dawce 10-30 mg/kg masy ciała na dobę przez okres jednego roku może również zmniejszyć stężenie żelaza w sercu. Średni parametr MRI T2* wzrósł z 18,3 do 23,0 milisekund, co wskazuje na redukcję stężenia żelaza w sercu.²²²³

Porównanie skuteczności z deferoksaminą

W głównym badaniu porównawczym przeprowadzonym z udziałem 586 pacjentów chorych na talasemię beta i potransfuzyjne obciążenie żelazem, nie wykazano równoważności deferazyroksu w postaci tabletek do sporządzania zawiesiny doustnej względem deferoksaminy w analizie całkowitej populacji pacjentów.²⁴²⁵

Jednak analiza post hoc tego badania wykazała, że w podgrupie pacjentów ze stężeniem żelaza w wątrobie ≥7 mg Fe/g suchej masy leczonych deferazyroksem w postaci tabletek do sporządzania zawiesiny doustnej (20 i 30 mg/kg masy ciała) lub deferoksaminą (35 do ≥50 mg/kg masy ciała) uzyskano kryteria równoważności. U pacjentów ze stężeniem żelaza w wątrobie <7 mg Fe/g suchej masy leczonych deferazyroksem (5 i 10 mg/kg masy ciała) lub deferoksaminą (20 do 35 mg/kg masy ciała) nie ustalono równoważności ze względu na brak równowagi w dawkach obu leków chelatujących.²⁶²⁷

Ten brak równowagi miał miejsce, ponieważ pacjentom przyjmującym deferoksaminę pozwolono pozostać przy dawkowaniu sprzed badania, nawet jeśli było ono większe niż dawka określona w protokole.²⁸²⁹

Badania przedkliniczne i kliniczne wykazały, że deferazyroks w postaci tabletek do sporządzania zawiesiny doustnej mógł być równie skuteczny jak deferoksamina, gdy stosowano dawki w stosunku 2:1 (tzn. gdy dawka deferazyroksu w postaci tabletek do sporządzania zawiesiny doustnej stanowiła liczbowo połowę dawki deferoksaminy).³⁰³¹

W przypadku deferazyroksu w postaci tabletek powlekanych można rozważyć stosunek dawek 3:1 (tzn. dawkę deferazyroksu w postaci tabletek powlekanych, która liczbowo stanowi jedną trzecią dawki deferoksaminy). Należy jednak podkreślić, że te zalecenia dotyczące dawkowania nie zostały ocenione w prospektywnych badaniach klinicznych.³²³³

Skuteczność w zespołach mielodysplastycznych (MDS)

U 225 pacjentów z MDS o niskim/pośrednim-1 ryzyku (ang. Low/Int-1 risk) i obciążeniem żelazem spowodowanym transfuzjami krwi, przeprowadzono randomizowane badanie kontrolowane placebo. Wyniki tego badania wskazują, że deferazyroks ma pozytywny wpływ na czas przeżycia wolny od objawów (ang. EFS – złożony punkt końcowy, obejmujący zdarzenia sercowe lub wątrobowe niezakończone zgonem) i stężenie ferrytyny w surowicy. Profil bezpieczeństwa był zgodny z wcześniejszymi badaniami u dorosłych pacjentów z MDS.³⁴³⁵

Skuteczność w zespołach talasemii niezależnych od transfuzji

U pacjentów z zespołami talasemii niezależnymi od transfuzji krwi i obciążeniem żelazem, leczenie deferazyroksem w postaci tabletek do sporządzania zawiesiny doustnej było oceniane w randomizowanym, podwójnie zaślepionym badaniu kontrolowanym placebo, trwającym 1 rok. W badaniu porównywano skuteczność dwóch różnych schematów leczenia deferazyroksem w postaci tabletek do sporządzania zawiesiny doustnej (dawka początkowa 5 mg/kg mc./dobę i 10 mg/kg mc./dobę, 55 pacjentów w każdej grupie badania) i odpowiadającym mu placebo (56 pacjentów). Do badania włączono 145 pacjentów dorosłych i 21 pacjentów pediatrycznych.³⁶³⁷

Pierwszorzędowym parametrem skuteczności była zmiana stężenia żelaza w wątrobie (LIC) po 12 miesiącach leczenia w odniesieniu do stanu wyjściowego. Jednym z drugorzędowych parametrów skuteczności była zmiana stężenia ferrytyny w surowicy od stanu wyjściowego do czwartego kwartału.³⁸³⁹

W dawce początkowej wynoszącej 10 mg/kg masy ciała na dobę, deferazyroks w postaci tabletek do sporządzania zawiesiny doustnej powodował zmniejszenie wskaźników całkowitej zawartości żelaza w organizmie. Stężenie żelaza w wątrobie zmniejszyło się średnio o 3,80 mg Fe/g suchej masy u pacjentów otrzymujących deferazyroks, a u pacjentów otrzymujących placebo stężenie to zwiększyło się o 0,38 mg Fe/g suchej masy (p<0,001). Stężenie ferrytyny w surowicy zmniejszyło się przeciętnie o 222,0 µg/l u pacjentów leczonych deferazyroksem, a zwiększyło się przeciętnie o 115 µg/l u pacjentów otrzymujących placebo (p<0,001).⁴⁰⁴¹

Badania bezpieczeństwa deferazyroksu

Bezpieczeństwo u dzieci

W pięcioletnim badaniu obserwacyjnym, w którym deferazyroks podawano 267 dzieciom w wieku od 2 do <6 lat (w chwili włączenia do badania) z hemosyderozą spowodowaną transfuzjami, nie stwierdzono klinicznie istotnych różnic w profilu bezpieczeństwa stosowania i tolerancji deferazyroksu u dzieci w wieku od 2 do <6 lat w porównaniu do populacji pacjentów dorosłych i starszych dzieci łącznie.⁴²⁴³

W badaniu tym zaobserwowano zwiększenie stężenia kreatyniny w surowicy >33% i powyżej górnej granicy normy w ≥2 kolejnych oznaczeniach (3,1%), a także zwiększenie aktywności aminotransferazy alaninowej (AlAT) przekraczające pięciokrotność wartości górnej granicy normy (4,3%). Pojedyncze zdarzenia zwiększonej aktywności AlAT i aminotransferazy asparaginianowej były zgłaszane odpowiednio u 20,0% i 8,3% spośród 145 pacjentów, którzy ukończyli badanie.⁴⁴⁴⁵

Porównanie postaci farmaceutycznych

W badaniu oceniającym bezpieczeństwo stosowania deferazyroksu w postaci tabletek powlekanych i tabletek do sporządzania zawiesiny doustnej, 173 osoby dorosłe i dzieci z talasemią zależną od transfuzji lub z zespołem mielodysplastycznym otrzymywały leczenie przez 24 tygodnie. Obserwowano porównywalny profil bezpieczeństwa stosowania tabletek powlekanych i tabletek do sporządzania zawiesiny doustnej.⁴⁶⁴⁷

Przestrzeganie zaleceń i efektywność różnych postaci leku

Przeprowadzono otwarte, randomizowane badanie 1:1 z udziałem 224 dzieci i młodzieży w wieku od 2 do <18 lat z niedokrwistością zależną od przetoczeń i obciążeniem żelazem, w celu oceny przestrzegania zaleceń dotyczących leczenia, skuteczności i bezpieczeństwa stosowania deferazyroksu w postaci granulatu w porównaniu z postacią tabletek do sporządzania zawiesiny doustnej.⁴⁸

Większość pacjentów (142, 63,4%) w badaniu miała ciężką postać talasemii beta, 108 (48,2%) pacjentów nie było wcześniej leczonych terapią chelatującą żelazo (ICT, ang. iron chelation therapy) (mediana wieku 2 lata, 92,6% w wieku od 2 do <10 lat) i 116 (51,8%) było wcześniej leczonych ICT (mediana wieku 7,5 roku, 71,6% w wieku od 2 do <10 lat), z czego 68,1% otrzymywało wcześniej deferazyroks.⁴⁹

W pierwotnej analizie przeprowadzonej u pacjentów nieleczonych wcześniej ICT po 24 tygodniach leczenia, odsetek przestrzegania zaleceń dotyczących leczenia wyniósł odpowiednio 84,26% w ramieniu z deferazyroksem w postaci tabletek do sporządzania zawiesiny doustnej oraz 86,84% w ramieniu z deferazyroksem w postaci granulatu, bez statystycznie istotnej różnicy. Podobnie, nie było statystycznie istotnej różnicy w średnich zmianach od wartości wyjściowych w stężeniach ferrytyny w surowicy (SF, ang. serum ferritin) między dwoma ramionami leczenia (-171,52 μg/l [95% CI: -517,40, 174,36] dla tabletek do sporządzania zawiesiny doustnej [DT] i 4,84 μg/l [95% CI: -333,58, 343,27] dla postaci granulatu, różnica między średnimi [granulat – DT] 176,36 μg/l [95% CI: -129,00; 481,72], dwustronna wartość p=0,25).⁵⁰

Badanie wykazało, że grupa przyjmująca deferazyroks w postaci granulatu i grupa przyjmująca deferazyroks w postaci tabletek do sporządzania zawiesiny doustnej nie różniły się od siebie pod względem przestrzegania zaleceń dotyczących leczenia i skuteczności w różnych punktach czasowych (24 i 48 tygodni). Ogólnie, profil bezpieczeństwa stosowania postaci granulatu i tabletek do sporządzania zawiesiny doustnej był porównywalny.⁵¹

Podsumowanie właściwości farmakodynamicznych deferazyroksu

Deferazyroks należy do grupy farmakoterapeutycznej leków chelatujących żelazo (kod ATC: V03AC03). Jest to trójkleszczowy ligand o wysokiej selektywności wobec jonów żelaza(III), który powoduje wydalanie nadmiaru żelaza głównie z kałem. Mechanizm działania opiera się na wiązaniu żelaza w stosunku 2:1 przy jednoczesnym małym powinowactwie do innych metali, takich jak cynk i miedź.⁵²⁵³

Lek jest skuteczny w leczeniu obciążenia żelazem u pacjentów z różnymi typami niedokrwistości, w tym talasemią beta, niedokrwistością sierpowatokrwinkową, zespołami mielodysplastycznymi oraz innymi rzadkimi anemami wrodzonymi i nabytymi. Stosowanie deferazyroksu prowadzi do zmniejszenia stężenia żelaza w wątrobie, stężenia ferrytyny w surowicy oraz do poprawy równowagi żelaza w organizmie, a także może wpływać korzystnie na redukcję stężenia żelaza w sercu.⁵⁴

Istnieją różne postacie farmaceutyczne deferazyroksu: tabletki do sporządzania zawiesiny doustnej, tabletki powlekane oraz granulat. Badania porównawcze wykazały porównywalny profil bezpieczeństwa i skuteczności tych postaci, co daje pacjentom różne opcje terapeutyczne.⁵⁵