Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Deferazyroks

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie stosowania deferazyroksu

Deferazyroks, substancja czynna stosowana w produktach leczniczych takich jak Deferasirox MSN czy Exferana, została poddana szeregowi badań przedklinicznych w celu oceny jej bezpieczeństwa. Konwencjonalne badania farmakologiczne dotyczące bezpieczeństwa, badania toksyczności po podaniu wielokrotnym, genotoksyczności oraz rakotwórczości nie wykazały szczególnego zagrożenia dla człowieka.¹²

Toksyczność narządowa

W badaniach przedklinicznych zaobserwowano głównie dwa istotne działania niepożądane związane z podawaniem deferazyroksu:

• Toksyczne działanie na nerki
• Zmętnienie soczewki (zaćma)

³⁴

Podobne efekty zaobserwowano zarówno u zwierząt dorosłych, jak i u nowonarodzonych oraz młodych osobników. Na podstawie wyników badań stwierdzono, że toksyczne działanie na nerki jest najprawdopodobniej skutkiem usunięcia żelaza z organizmów zwierząt, u których wcześniej nie występowało obciążenie żelazem.⁵⁶

Badania genotoksyczności

Ocena potencjału genotoksycznego deferazyroksu wykazała zróżnicowane wyniki w zależności od rodzaju testu i warunków badania:

• Badania in vitro: Wyniki testów genotoksyczności przeprowadzonych w warunkach laboratoryjnych (test Amesa, test aberracji chromosomalnych) były ujemne, co wskazuje na brak działania mutagennego w tych modelach badawczych.
• Badania in vivo: Deferazyroks powodował tworzenie się mikrojąder w szpiku kostnym (ale nie w wątrobie) u szczurów bez obciążenia żelazem, którym podawano śmiertelne dawki substancji. Ważnym jest jednak fakt, że efektu tego nie obserwowano u szczurów uprzednio obciążonych żelazem.

⁷⁸

Badania rakotwórczości

Przeprowadzono szczegółowe badania potencjału rakotwórczego deferazyroksu w dwóch modelach zwierzęcych:

• Badanie na szczurach trwające 2 lata
• Badanie na transgenicznych, p53+/- heterozygotycznych myszach trwające 6 miesięcy

W obu modelach badawczych deferazyroks nie wykazał działania rakotwórczego, co sugeruje niskie ryzyko kancerogenezy związane ze stosowaniem tej substancji.⁹¹⁰

Wpływ na reprodukcję

Potencjalny toksyczny wpływ deferazyroksu na reprodukcję badano u dwóch gatunków zwierząt: szczurów i królików. Uzyskane wyniki wskazują na:

• Brak działania teratogennego (nie powodował wad rozwojowych u płodów)
• Zwiększenie częstości występowania zmian w obrębie kośćca i martwych urodzeń u szczurów, ale wyłącznie po podaniu dużych dawek, które wykazywały ciężki toksyczny wpływ na samice bez obciążenia żelazem
• Brak wpływu na płodność i inne aspekty reprodukcji

¹¹¹²

Wpływ obciążenia żelazem na toksyczność

Istotnym aspektem zaobserwowanym w badaniach przedklinicznych jest różnica w profilu toksyczności deferazyroksu w zależności od wyjściowego stanu obciążenia żelazem badanych zwierząt. Toksyczność nerkowa oraz niektóre objawy genotoksyczności występowały głównie u zwierząt bez wcześniejszego obciążenia żelazem, natomiast były znacznie mniej nasilone lub nieobecne u zwierząt z nadmiarem żelaza. Jest to ważna obserwacja w kontekście klinicznym, ponieważ deferazyroks jest stosowany u pacjentów z nadmiernym obciążeniem żelazem, u których profil bezpieczeństwa może się różnić od obserwowanego u zwierząt bez takiego obciążenia.¹³¹⁴

Podsumowanie danych przedklinicznych

Dane przedkliniczne dotyczące deferazyroksu wskazują na akceptowalny profil bezpieczeństwa stosowania tej substancji, zwłaszcza u organizmów z nadmiarem żelaza, które stanowią docelową populację terapeutyczną. Toksyczność nerkowa oraz potencjalne ryzyko wystąpienia zaćmy wymagają jednak monitorowania podczas terapii. Brak działania rakotwórczego oraz ograniczony wpływ na reprodukcję (występujący tylko przy dużych dawkach toksycznych dla samic) stanowią korzystne aspekty profilu bezpieczeństwa deferazyroksu w badaniach przedklinicznych.¹⁵¹⁶