Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności
Deferazyroks

Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania deferazyroksem

Deferazyroks jest substancją czynną stosowaną w leczeniu przewlekłego obciążenia żelazem spowodowanego częstymi transfuzjami krwi lub w zespołach talasemii niezależnych od transfuzji. Ze względu na potencjalnie poważne działania niepożądane związane z jego stosowaniem, konieczne jest przestrzeganie szeregu środków ostrożności oraz regularne monitorowanie stanu pacjenta podczas terapii. Poniżej przedstawiono szczegółowe informacje dotyczące specjalnych ostrzeżeń i środków ostrożności związanych ze stosowaniem deferazyroksu.¹

Monitorowanie czynności nerek

Deferazyroks był badany wyłącznie u pacjentów z wyjściowym stężeniem kreatyniny w surowicy mieszczącym się w granicach normy odpowiedniej dla wieku pacjenta. W badaniach klinicznych u około 36% pacjentów wystąpiło zwiększenie stężenia kreatyniny w surowicy o >33% w ≥2 kolejnych oznaczeniach, czasami wykraczające poza górną granicę normy. Zwiększenie to było zależne od dawki.^{33% w ≥2 kolejnych oznaczeniach, czasami wykraczające poza górną granicę normy. Zwiększenie to było zależne od dawki.”>2}

U około dwóch trzecich pacjentów ze zwiększonym stężeniem kreatyniny w surowicy wartości te zmniejszyły się do poziomu poniżej 33% wartości wyjściowych bez konieczności dostosowywania dawki. U pozostałej jednej trzeciej pacjentów zwiększenie stężenia kreatyniny w surowicy nie zawsze odpowiadało na zmniejszenie dawki lub przerwanie leczenia. W niektórych przypadkach obserwowano jedynie stabilizację stężenia kreatyniny w surowicy po zmniejszeniu dawki.^{33% od wartości wyjściowych, zwiększenie stężenia zmniejszało się do wartości mniejszej niż 33%, bez dostosowywania dawki. U pozostałej jednej trzeciej pacjentów zwiększenie stężenia kreatyniny w surowicy nie zawsze odpowiadało na zmniejszenie dawki lub przerwanie leczenia. W niektórych przypadkach obserwowano stabilizację stężenia kreatyniny w surowicy tylko po zmniejszeniu dawki.”>3 4}

Po wprowadzeniu deferazyroksu do obrotu zgłaszano przypadki ostrej niewydolności nerek. W niektórych przypadkach pogorszenie czynności nerek prowadziło do niewydolności nerek wymagającej czasowych lub przewlekłych dializ.⁵

Przyczyny zwiększenia stężenia kreatyniny

Przyczyny zwiększenia stężenia kreatyniny w surowicy nie zostały w pełni wyjaśnione. Dlatego należy zwrócić szczególną uwagę na monitorowanie stężenia kreatyniny w surowicy u pacjentów:<sup data-drug="Deferasirox MSN" data-section="Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania" title="Przyczyny zwiększenia stężenia kreatyniny w surowicy nie zostały wyjaśnione. Dlatego też należy zwrócić szczególną uwagę na monitorowanie stężenia kreatyniny w surowicy u pacjentów jednocześnie otrzymujących leki, które pogarszają czynność nerek oraz u pacjentów otrzymujących duże dawki deferazyroksu i (lub) o mniejszym wskaźniku transfuzji (<7 ml/kg mc. na miesiąc lub 6

• jednocześnie otrzymujących leki, które pogarszają czynność nerek
• otrzymujących duże dawki deferazyroksu
• o mniejszym wskaźniku transfuzji (<7 ml/kg mc. na miesiąc lub <2 jednostki na miesiąc u dorosłych)

<sup data-drug="Deferasirox MSN" data-section="Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania" title="jednocześnie otrzymujących leki, które pogarszają czynność nerek […] o mniejszym wskaźniku transfuzji (<7 ml/kg mc. na miesiąc lub 7

Mimo że w badaniach klinicznych po zwiększeniu dawki deferazyroksu w postaci tabletek do sporządzania zawiesiny doustnej powyżej 30 mg/kg mc. nie obserwowano wzrostu częstości występowania działań niepożądanych ze strony nerek, nie można wykluczyć zwiększonego ryzyka działań niepożądanych ze strony nerek po zastosowaniu tabletek powlekanych w dawkach powyżej 21 mg/kg mc.⁸

Zalecenia dotyczące monitorowania czynności nerek

Zaleca się:⁹

• dwukrotne oznaczenie stężenia kreatyniny w surowicy przed rozpoczęciem leczenia
• kontrolowanie stężenia kreatyniny w surowicy, klirensu kreatyniny (szacowanego za pomocą wzoru Cockcrofta-Gaulta lub MDRD u dorosłych oraz wzoru Schwartza u dzieci) i/lub stężenia cystatyny C w surowicy:
  • przed rozpoczęciem terapii
  • co tydzień w pierwszym miesiącu po rozpoczęciu lub modyfikacji leczenia (w tym po zmianie postaci leku)
  • następnie co miesiąc

¹⁰

U pacjentów ze współistniejącymi chorobami nerek oraz u pacjentów przyjmujących produkty lecznicze o działaniu pogarszającym czynność nerek istnieje większe ryzyko wystąpienia działań niepożądanych. Należy zadbać o odpowiednie nawodnienie pacjentów, u których wystąpiła biegunka lub wymioty.¹¹

Kwasica metaboliczna

Po wprowadzeniu deferazyroksu do obrotu zgłaszano występowanie kwasicy metabolicznej. Większość tych pacjentów miała zaburzenia czynności nerek, choroby cewek nerkowych (zespół Fanconiego) lub biegunkę, bądź stany, których znanym powikłaniem są zaburzenia równowagi kwasowo-zasadowej. W tych populacjach należy monitorować równowagę kwasowo-zasadową, zgodnie ze wskazaniami klinicznymi. U pacjentów, u których wystąpi kwasica metaboliczna, należy rozważyć przerwanie leczenia deferazyroksem.¹²

Encefalopatia hiperamonemiczna

Po wprowadzeniu leku do obrotu zgłaszano przypadki ciężkich postaci chorób cewek nerkowych (takich jak zespół Fanconiego) i niewydolności nerek przebiegających ze zmianami świadomości w kontekście encefalopatii hiperamonemicznej u pacjentów leczonych deferazyroksu, głównie u dzieci. Zaleca się, aby wziąć pod uwagę możliwość wystąpienia encefalopatii hiperamonemicznej oraz oznaczać stężenie amoniaku u pacjentów z niewyjaśnionymi zmianami stanu psychicznego podczas leczenia deferazyroksem.¹³

Dostosowanie dawki i przerwanie leczenia

Poniższe parametry stanowią wskazanie do zmniejszenia dawki dobowej o 7 mg/kg mc./dobę (w postaci tabletek powlekanych), jeśli wystąpią podczas dwóch kolejnych wizyt i nie są spowodowane innymi przyczynami:¹⁴

• u osób dorosłych: stężenie kreatyniny >33% powyżej średniej sprzed leczenia, z klirensem kreatyniny <DGN (<90 ml/min)
• u dzieci i młodzieży: stężenie kreatyniny >33% powyżej średniej sprzed leczenia, z klirensem kreatyniny <DGN (<90 ml/min)

^{33% powyżej średniej sprzed leczenia, zmniejsza się <DGN* (33% powyżej średniej sprzed leczenia, zmniejsza się <DGN* (15}

Można również rozważyć zmniejszenie dawki lub przerwanie leczenia, jeśli wystąpią nieprawidłowości we wskaźnikach czynności kanalików nerkowych i/lub w zależności od wskazań klinicznych:¹⁶

• białkomocz (badanie należy wykonać przed leczeniem, a następnie powtarzać co miesiąc)
• cukromocz u pacjentów bez cukrzycy
• małe stężenie potasu, fosforanu, magnezu lub moczanu w surowicy
• zwiększenie stężenia fosforanów i aminokwasów w moczu (monitorowanie w zależności od potrzeb)

¹⁷

Uszkodzenie cewek nerkowych zgłaszano głównie u dzieci i młodzieży z talasemią beta leczonych deferazyroksem.¹⁸

Pacjentów należy skierować do specjalisty nefrologa i rozważyć wykonanie dalszych specjalistycznych badań (takich jak biopsja nerki), jeśli pomimo zmniejszenia dawki i przerwania leczenia wystąpią następujące zaburzenia:¹⁹

• stężenie kreatyniny pozostaje istotnie zwiększone
• utrzymują się nieprawidłowe wartości innego wskaźnika czynności nerek (np. białkomocz, zespół Fanconiego)

²⁰

Monitorowanie czynności wątroby

U pacjentów leczonych deferazyroksem obserwowano zwiększenie wartości oznaczeń w testach czynnościowych wątroby. W okresie po wprowadzeniu produktu do obrotu zgłaszano przypadki niewydolności wątroby, niektóre były śmiertelne.²¹

Ciężkie postacie zaburzeń wątroby przebiegające ze zmianami świadomości w kontekście encefalopatii hiperamonemicznej mogą wystąpić u pacjentów leczonych deferazyroksem, głównie u dzieci. Zaleca się, aby wziąć pod uwagę możliwość wystąpienia encefalopatii hiperamonemicznej oraz oznaczać stężenie amoniaku u pacjentów z niewyjaśnionymi zmianami stanu psychicznego podczas leczenia deferazyroksem.²²

Należy starać się zachować właściwy poziom nawodnienia u pacjentów ze zdarzeniami niedoboru płynów (takimi jak biegunka lub wymioty), zwłaszcza u dzieci z chorobą ostrą.²³

Większość zgłoszeń przypadków niewydolności wątroby dotyczyła pacjentów z poważnymi chorobami współistniejącymi, w tym z istniejącymi uprzednio przewlekłymi chorobami wątroby (w tym marskością wątroby i zapaleniem wątroby typu C) oraz niewydolnością wielonarządową. Jednakże, nie można wykluczyć roli deferazyroksu jako czynnika powodującego lub pogarszającego stan wątroby.²⁴

Zalecenia dotyczące monitorowania czynności wątroby

Zaleca się, aby kontrolować aktywność aminotransferaz, stężenie bilirubiny i aktywność fosfatazy alkalicznej w surowicy:²⁵

• przed rozpoczęciem leczenia
• co 2 tygodnie w pierwszym miesiącu leczenia
• następnie co miesiąc

²⁶

Jeśli wystąpi stałe, progresywne zwiększenie aktywności aminotransferaz w surowicy, którego nie można przypisać innym czynnikom, leczenie deferazyroksem należy przerwać. Po ustaleniu przyczyny nieprawidłowych wartości prób czynnościowych wątroby lub po uzyskaniu prawidłowych wartości aktywności aminotransferaz, można rozważyć ostrożne wznowienie leczenia mniejszą dawką, ze stopniowym zwiększaniem dawki.²⁷

Deferazyroks nie jest zalecany u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (C wg skali Child-Pugh).²⁸

Podsumowanie zaleceń dotyczących monitorowania bezpieczeństwa stosowania

^{29 30}

Pacjenci wymagający szczególnej uwagi

Pacjenci z krótkim przewidywanym czasem przeżycia

U pacjentów z krótkim przewidywanym czasem przeżycia (np. u pacjentów z zespołami mielodysplastycznymi wysokiego ryzyka), zwłaszcza kiedy choroby współistniejące mogłyby zwiększyć ryzyko wystąpienia działań niepożądanych, korzyść ze stosowania deferazyroksu może być ograniczona i mniejsza od ewentualnego ryzyka. Dlatego też w tej grupie pacjentów leczenie deferazyroksem nie jest zalecane.³¹

Pacjenci w podeszłym wieku

Należy zachować ostrożność u pacjentów w podeszłym wieku z uwagi na większą częstość występowania działań niepożądanych (zwłaszcza biegunki).³²

Dzieci z talasemią niezależną od transfuzji krwi

Dane pochodzące od dzieci z talasemią niezależną od transfuzji krwi są bardzo ograniczone. Dlatego u dzieci i młodzieży leczenie deferazyroksem powinno być ściśle monitorowane, w celu wykrycia ewentualnych działań niepożądanych i śledzenia obciążenia żelazem. Ponadto, przed rozpoczęciem stosowania deferazyroksu u dzieci z dużym obciążeniem żelazem i talasemią niezależną od transfuzji krwi, lekarz powinien być świadomy, że skutki długotrwałej ekspozycji tych pacjentów na lek są obecnie nieznane.³³

Zaburzenia żołądkowo-jelitowe

U pacjentów otrzymujących deferazyroks, w tym u dzieci i młodzieży, zgłaszano przypadki owrzodzenia oraz krwawienia z górnego odcinka przewodu pokarmowego. U niektórych pacjentów występowały liczne wrzody.³⁴

Istnieją doniesienia o wrzodach z powikłaniem w postaci perforacji ściany przewodu pokarmowego. Zgłaszano także przypadki śmiertelnych krwotoków z przewodu pokarmowego, zwłaszcza u pacjentów w podeszłym wieku z hematologicznymi nowotworami złośliwymi i/lub małą liczbą płytek krwi.³⁵

Lekarze i pacjenci powinni zachować czujność względem przedmiotowych i podmiotowych objawów owrzodzenia oraz krwawienia z przewodu pokarmowego w trakcie leczenia deferazyroksem. W przypadku owrzodzenia przewodu pokarmowego lub krwotoku należy przerwać stosowanie deferazyroksu i szybko wykonać odpowiednie badania dodatkowe i zastosować właściwe leczenie.³⁶

Szczególną ostrożność należy zachować u następujących pacjentów:³⁷

• przyjmujących deferazyroks w skojarzeniu z substancjami, takimi jak niesteroidowe leki przeciwzapalne, kortykosteroidy lub doustne bisfosfoniany, o których wiadomo, że mogą powodować owrzodzenia
• otrzymujących leki przeciwzakrzepowe
• z liczbą płytek krwi poniżej 50 000/mm³ (50×10⁹/l)

³⁸

Zaburzenia skóry

Podczas leczenia deferazyroksem mogą wystąpić wysypki skórne. W większości przypadków wysypki ustępują samoistnie. Jeśli przerwanie leczenia okaże się konieczne, podawanie leku można wznowić po ustąpieniu wysypki z zastosowaniem mniejszej dawki, a następnie stopniowo ją zwiększać. W ciężkich przypadkach można rozważyć wznowienie leczenia w skojarzeniu z krótkotrwałym podawaniem doustnego steroidu.³⁹

Zgłaszano ciężkie skórne reakcje niepożądane, w tym zespół Stevensa-Johnsona (SJS), martwicę toksyczno-rozpływną naskórka (TEN) i reakcję polekową z eozynofilią i objawami ogólnymi (DRESS), które mogą zagrażać życiu lub być śmiertelne. W przypadku podejrzenia wszelkich ciężkich skórnych reakcji niepożądanych należy natychmiast przerwać leczenie i nie należy go wznawiać.⁴⁰

Podczas przepisywania produktu leczniczego, pacjentów należy poinformować o przedmiotowych i podmiotowych objawach ciężkich reakcji skórnych i ściśle ich monitorować.⁴¹

Reakcje nadwrażliwości

U pacjentów otrzymujących deferazyroks zgłaszano przypadki ciężkich reakcji nadwrażliwości (takich jak anafilaksja i obrzęk naczynioruchowy), a początek tych reakcji u większości pacjentów występował w pierwszym miesiącu leczenia.⁴²

Jeśli występują tego typu reakcje, należy przerwać podawanie deferazyroksu i wdrożyć odpowiednie postępowanie medyczne. Nie należy wznawiać leczenia deferazyroksem u pacjentów, u których wystąpiła reakcja nadwrażliwości, ze względu na ryzyko wstrząsu anafilaktycznego.⁴³

Widzenie i słyszenie

Zgłaszano zaburzenia słyszenia i widzenia (zmętnienia soczewki). Zaleca się, by przed rozpoczęciem leczenia, a potem w regularnych odstępach (co 12 miesięcy) wykonywać badania słuchu i wzroku (w tym badanie dna oka). W razie stwierdzenia zaburzeń w czasie leczenia, można rozważyć zmniejszenie dawki lub przerwanie leczenia.⁴⁴

Zaburzenia krwi

Po wprowadzeniu do obrotu u pacjentów leczonych deferazyroksu zgłaszano przypadki leukopenii, małopłytkowości lub pancytopenii (lub zaostrzenie istniejących cytopenii) i nasilenie niedokrwistości. U większości z tych pacjentów już wcześniej występowały zaburzenia hematologiczne, często związane z niewydolnością szpiku kostnego. Jednak nie można wykluczyć roli produktu leczniczego jako czynnika przyczyniającego się do rozwoju lub nasilenia cytopenii.⁴⁵

U pacjentów, u których wystąpiła cytopenia o nieznanej etiologii, należy rozważyć przerwanie leczenia.⁴⁶

Inne uwarunkowania

Zaleca się comiesięczne kontrolowanie stężenia ferrytyny w surowicy, aby ocenić odpowiedź pacjenta na leczenie i uniknąć nadmiernej chelatacji. W okresach leczenia dużymi dawkami i wtedy, gdy stężenie ferrytyny w surowicy zbliża się do zakresu wartości docelowych, zaleca się zmniejszenie dawki lub ściślejsze monitorowanie czynności nerek i wątroby oraz stężenia ferrytyny w surowicy.⁴⁷

Jeśli stężenie ferrytyny w surowicy ulegnie stałemu zmniejszeniu poniżej 500 µg/l (w obciążeniu żelazem spowodowanym transfuzjami krwi) lub poniżej 300 µg/l (w zespołach talasemii niezależnych od transfuzji krwi), należy rozważyć przerwanie leczenia.⁴⁸

Należy prowadzić dokumentację i regularną ocenę tendencji w wynikach badań stężenia kreatyniny w surowicy, stężenia ferrytyny w surowicy i aktywności aminotransferaz w surowicy.⁴⁹

Monitorowanie wzrostu i rozwoju dzieci

W dwóch badaniach klinicznych u dzieci leczonych deferazyroksu przez okres do 5 lat, nie obserwowano zmian w zakresie wzrostu i rozwoju płciowego dzieci. Jednak, w ramach ogólnych środków ostrożności dotyczących leczenia dzieci z potransfuzyjnym obciążeniem żelazem, należy przed rozpoczęciem terapii i w regularnych odstępach czasu (co 12 miesięcy) kontrolować masę ciała, wzrost i rozwój płciowy pacjentów.⁵⁰

Zaburzenia czynności serca

Zaburzenia czynności serca są znanym powikłaniem ciężkiego obciążenia żelazem. Podczas długotrwałego leczenia deferazyroksu pacjentów z ciężkim obciążeniem żelazem należy monitorować czynność serca.⁵¹

Informacje dodatkowe o substancjach pomocniczych

Deferazyroks MSN zawiera laktozę. Pacjenci z rzadko występującą dziedziczną nietolerancją galaktozy, brakiem laktazy lub zespołem złego wchłaniania glukozy-galaktozy nie powinni przyjmować tego leku.^{52 53}

Deferazyroks MSN zawiera również mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu na tabletkę powlekaną, więc produkt uznaje się za „wolny od sodu”.⁵⁴