Właściwości farmakokinetyczne
Deferazyroks

Właściwości farmakokinetyczne deferazyroksu

Deferazyroks jest substancją czynną o specyficznych właściwościach farmakokinetycznych, które determinują jego skuteczność kliniczną w leczeniu nadmiaru żelaza. Właściwości farmakokinetyczne obejmują wchłanianie, dystrybucję, metabolizm oraz eliminację substancji, które są kluczowe dla zrozumienia jej działania w organizmie.^{1 2}

Biodostępność i wpływ postaci farmaceutycznej

Deferazyroks w postaci tabletek powlekanych charakteryzuje się zwiększoną biodostępnością w porównaniu z postacią tabletek do sporządzania zawiesiny doustnej. Po dostosowaniu mocy, tabletki powlekane (360 mg) są równoważne z tabletkami do sporządzania zawiesiny doustnej (500 mg) pod względem średniego pola pod krzywą zależności stężenia w osoczu od czasu (AUC) na czczo. Wartość maksymalnego stężenia w osoczu (Cmax) zwiększa się o 30% (90% CI: 20,3% – 40,0%), jednak analiza stosunku narażenia klinicznego do odpowiedzi nie wykazała klinicznie istotnych efektów tego wzrostu.^{3 4}

Całkowita biodostępność (AUC) deferazyroksu w postaci tabletek do sporządzania zawiesiny doustnej stanowi około 70% biodostępności z dożylnej postaci leku. Biodostępność deferazyroksu z tabletek powlekanych jest o 36% większa w porównaniu z tabletkami do sporządzania zawiesiny doustnej.^{5 6}

Wchłanianie i wpływ pokarmu

Po podaniu doustnym deferazyroks jest wchłaniany osiągając maksymalne stężenie w osoczu (tmax) w czasie około 1,5 do 4 godzin.^{7 8}

Wpływ pokarmu na wchłanianie deferazyroksu z tabletek powlekanych był badany u zdrowych ochotników. Zaobserwowano, że:

• Podczas przyjmowania z niskotłuszczowym posiłkiem (zawartość tłuszczu <10% kalorii) wartości AUC i Cmax były nieznacznie zmniejszone (odpowiednio o 11% i 16%)^{9 10}
• Po spożyciu wysokotłuszczowego posiłku (zawartość tłuszczu >50% kalorii) wartości AUC i Cmax zwiększały się (odpowiednio o 18% i 29%)^{11 12}

Ze względu na to, że zwiększenie wartości Cmax spowodowane zmianą postaci farmaceutycznej na tabletki powlekane oraz zwiększenie spowodowane wysokotłuszczowym posiłkiem może się sumować, zaleca się, aby tabletki powlekane przyjmować na czczo lub z lekkim posiłkiem.^{13 14}

Dystrybucja w organizmie

Deferazyroks charakteryzuje się wysokim stopniem wiązania z białkami osocza, sięgającym 99%, przy czym wiąże się niemal wyłącznie z albuminą surowicy. Substancja czynna wykazuje niską objętość dystrybucji, wynoszącą około 14 litrów u dorosłych.^{15 16}

Metabolizm i szlaki biotransformacji

Głównym szlakiem przemian metabolicznych deferazyroksu jest glukuronidacja, po czym lek jest wydalany z żółcią. W procesie tym może wystąpić rozpad glukuronidów w jelicie, a następnie powtórne wchłanianie, co określane jest jako krążenie jelitowo-wątrobowe. W badaniu z udziałem zdrowych ochotników wykazano, że podanie kolestyraminy po przyjęciu pojedynczej dawki deferazyroksu powodowało zmniejszenie ekspozycji na lek (AUC) o 45%.^{17 18}

Deferazyroks jest sprzęgany z kwasem glukuronowym głównie przez enzym UGT1A1, a w mniejszym stopniu także przez UGT1A3. Metabolizm deferazyroksu katalizowany przez enzymy cytochromu P450 (utlenianie) wydaje się odgrywać mniejszą rolę u ludzi i stanowi około 8% przemian metabolicznych substancji. W badaniach in vitro nie zaobserwowano hamowania metabolizmu deferazyroksu przez hydroksymocznik.^{19 20}

Eliminacja i okres półtrwania

Deferazyroks i jego metabolity są wydalane głównie z kałem (84% dawki), podczas gdy wydalanie przez nerki jest minimalne i stanowi jedynie 8% dawki. Średni okres półtrwania w fazie eliminacji (t1/2) wynosi od 8 do 16 godzin.^{21 22}

W procesie wydalania deferazyroksu z żółcią uczestniczą białka transportujące MRP2 i MXR (BCRP) (ang. breast cancer resistance protein – białko oporności raka piersi).^{23 24}

Liniowość lub nieliniowość farmakokinetyki

W stanie stacjonarnym wartości Cmax i AUC0-24h deferazyroksu zwiększają się w przybliżeniu liniowo w stosunku do dawki. Po podaniu dawek wielokrotnych ekspozycja wzrasta o czynnik kumulacji wynoszący od 1,3 do 2,3.^{25 26}

Właściwości farmakokinetyczne w szczególnych populacjach pacjentów

Parametry farmakokinetyczne u dzieci i młodzieży

Całkowita ekspozycja na deferazyroks u młodzieży (12 do ≤17 lat) i dzieci (2 do <12 lat) po podaniu dawki pojedynczej i dawek wielokrotnych była mniejsza niż u pacjentów dorosłych. Jest to szczególnie widoczne u dzieci w wieku poniżej 6 lat, u których ekspozycja na lek była o około 50% mniejsza niż u dorosłych. Różnice te nie mają konsekwencji klinicznych, ponieważ dawkowanie deferazyroksu jest ustalane indywidualnie, w zależności od odpowiedzi na leczenie.^{27 28}

Wpływ płci na parametry farmakokinetyczne

U kobiet pozorny klirens deferazyroksu jest umiarkowanie mniejszy (o 17,5%) w porównaniu z mężczyznami. Różnica ta nie ma jednak konsekwencji klinicznych, ponieważ dawkowanie ustala się indywidualnie, w zależności od odpowiedzi pacjenta na leczenie.^{29 30}

Osoby w podeszłym wieku

Nie przeprowadzono badań farmakokinetyki deferazyroksu u pacjentów w podeszłym wieku (65 lat lub starszych).^{31 32}

Wpływ zaburzeń czynności nerek i wątroby

Nie przeprowadzono badań dotyczących farmakokinetyki deferazyroksu u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek. Natomiast wykazano, że farmakokinetyka deferazyroksu nie zależy od aktywności aminotransferaz wątrobowych, gdy nie przekraczają one 5-krotności górnej granicy normy.^{33 34}

W badaniu klinicznym z użyciem deferazyroksu w postaci tabletek do sporządzania zawiesiny doustnej, w dawce pojedynczej 20 mg/kg mc., zaobserwowano zwiększenie średniej ekspozycji na lek u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby:^{35 36}

• O 16% u pacjentów z łagodnymi zaburzeniami czynności wątroby (klasa A wg skali Child-Pugh)
• O 76% u pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby (klasa B wg skali Child-Pugh)

U pacjentów z łagodnymi do umiarkowanych zaburzeniami czynności wątroby średnie Cmax deferazyroksu zwiększyło się o 22%. U jednego pacjenta z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (klasa C wg skali Child-Pugh) ekspozycja zwiększyła się 2,8-krotnie.^{37 38}