Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Cylostazol

Mechanizm działania cylostazolu i jego metabolitów

Cylostazol oraz jego niektóre metabolity są inhibitorami fosfodiesterazy typu III (PDE III), które hamują rozkład cyklicznego AMP (cAMP), co prowadzi do zwiększenia stężenia cAMP w różnych tkankach organizmu, w tym w płytkach krwi oraz naczyniach krwionośnych. Mechanizm ten jest charakterystyczny dla leków o dodatnim działaniu inotropowym oraz właściwościach rozszerzających naczynia krwionośne.^{1 2}

Toksyczność sercowo-naczyniowa w badaniach przedklinicznych

Podobnie jak inne leki o dodatnim działaniu inotropowym i rozszerzające naczynia, cylostazol powodował powstawanie sercowo-naczyniowych zmian chorobowych u psów. Co istotne, zmiany te nie były obserwowane u szczurów ani małp, co wskazuje na ich gatunkowo swoistą naturę. Jest to ważna obserwacja kliniczna, która może sugerować, że takie zmiany mogą nie występować u ludzi.^{3 4}

W badaniach elektrofizjologicznych przeprowadzonych na psach i małpach nie wykazano wydłużenia odstępu QTc po podaniu cylostazolu lub jego metabolitów, co jest istotną informacją z punktu widzenia potencjalnych zaburzeń rytmu serca.^{5 6}

Badania genotoksyczności

Przeprowadzone zostały kompleksowe badania dotyczące potencjalnego działania mutagennego cylostazolu. Uzyskane wyniki były ujemne w zakresie szeregu testów genotoksyczności, takich jak:^{7 8}

• mutacje genów bakterii
• naprawa DNA bakterii
• mutacje genów w komórkach ssaków
• aberracje chromosomalne w mysim szpiku kostnym w badaniach in vivo

⁹

Jedynie w badaniach in vitro na komórkach jajników chomików chińskich cylostazol powodował słaby, lecz statystycznie istotny wzrost częstości aberracji chromosomalnych.^{10 11}

Badania rakotwórczości

Dwuletnie badania dotyczące potencjalnej rakotwórczości cylostazolu nie wykazały żadnych nietypowych wyników ani zwiększonej częstości występowania nowotworów. Badania te przeprowadzono:

• u szczurów przy doustnych dawkach (w diecie) do 500 mg/kg masy ciała/dobę
• u myszy przy dawkach do 1000 mg/kg masy ciała/dobę

^{12 13}

Wpływ na rozród i rozwój

Wpływ na płodność

Cylostazol wykazywał specyficzny wpływ na funkcje rozrodcze w badaniach przedklinicznych. W badaniach in vitro hamował dojrzewanie komórek jajowych (oocytów) u myszy oraz powodował przemijające zaburzenia płodności u samic myszy. Istotne jest jednak, że nie zaobserwowano podobnego wpływu na płodność u szczurów ani u ssaków naczelnych, co sugeruje możliwą zmienność międzygatunkową w odpowiedzi na działanie leku.^{14 15}

Znaczenie tych obserwacji dla ludzi pozostaje nieznane i wymaga dalszych badań klinicznych.¹⁶

Wpływ na rozwijające się płody

Badania na ciężarnych szczurach otrzymujących cylostazol wykazały kilka istotnych klinicznie efektów:

1. Zmniejszenie masy płodu – obserwowano u szczurów otrzymujących lek w trakcie ciąży.^{17 18}
2. Nieprawidłowości rozwojowe – po podaniu dużych dawek odnotowano zwiększenie liczby płodów z nieprawidłowościami:
   • zewnętrznymi
   • trzewnymi
   • szkieletowymi

   ^{19 20}

3. Opóźnienie kostnienia – obserwowane przy mniejszych dawkach leku.^{21 22}
4. Ekspozycja w późnym okresie ciąży powodowała:
   • zwiększoną częstość obumarcia płodu
   • mniejszą masę potomstwa

   ^{23 24}

5. Specyficzne nieprawidłowości rozwojowe – u szczurów/królików zaobserwowano zwiększoną częstość występowania opóźnienia kostnienia mostka.^{25 26}

Podsumowanie profilu bezpieczeństwa przedklinicznego

Całościowa ocena danych przedklinicznych dotyczących cylostazolu wskazuje na kilka istotnych aspektów jego profilu bezpieczeństwa:

W zakresie potencjalnej toksyczności sercowo-naczyniowej, zmiany chorobowe obserwowano wyłącznie u psów, podczas gdy u innych gatunków (szczury, małpy) takie zmiany nie występowały, co sugeruje, że są one gatunkowo swoiste. Nie wykazano również wpływu leku na odstęp QTc w badaniach elektrofizjologicznych.^{27 28}

Badania genotoksyczności in vivo były negatywne, choć w warunkach in vitro na komórkach jajników chomików chińskich zaobserwowano słaby wzrost częstości aberracji chromosomalnych. Wieloletnie badania na zwierzętach nie wykazały potencjału rakotwórczego leku.^{29 30}

W kontekście wpływu na rozród i rozwój, cylostazol powodował zaburzenia płodności u myszy, ale nie u innych gatunków. U szczurów w ciąży powodował zależne od dawki efekty teratogenne, które obejmowały zmniejszenie masy płodu, nieprawidłowości rozwojowe oraz opóźnienie kostnienia.^{31 32}

Znaczenie tych obserwacji dla ludzi nie jest w pełni ustalone i wymaga dalszych badań klinicznych, jednak dane przedkliniczne wskazują na konieczność zachowania ostrożności przy stosowaniu cylostazolu u kobiet w ciąży lub planujących ciążę.³³