Interakcje
Cylostazol

Interakcje substancji z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji

Cylostazol, jako inhibitor fosfodiesterazy III (PDE III) o działaniu przeciwpłytkowym, charakteryzuje się złożonym profilem interakcji z innymi lekami. Podczas badań klinicznych u zdrowych osób wykazano, że cylostazol podawany w dawce 150 mg dwa razy na dobę przez pięć dni nie powodował wydłużenia czasu krwawienia.¹²

Interakcje z lekami hamującymi agregację płytek

Kwas acetylosalicylowy (ASA) – krótkotrwałe (≤4 dni) jednoczesne podawanie ASA i cylostazolu sugerowało zwiększenie o 23-25% hamowania wywołanej przez ADP agregacji płytek ex vivo w porównaniu z samym ASA. Jednakże nie stwierdzono wyraźnych trendów w kierunku większej częstości występowania krwotocznych zdarzeń niepożądanych u pacjentów otrzymujących cylostazol i ASA w porównaniu z pacjentami otrzymującymi placebo i równoważne dawki ASA.³⁴

Klopidogrel i inne leki przeciwpłytkowe – jednoczesne stosowanie cylostazolu i klopidogrelu nie miało żadnego wpływu na liczbę płytek krwi, czas protrombinowy (PT) ani czas częściowej tromboplastyny po aktywacji (APTT). U wszystkich zdrowych uczestników badania stwierdzono wydłużenie czasu krwawienia podczas monoterapii klopidogrelem, a jednoczesne podawanie cylostazolu nie wykazało znaczącego dodatkowego wpływu na czas krwawienia.⁵⁶

Zaleca się ostrożność podczas jednoczesnego stosowania cylostazolu z jakimkolwiek lekiem hamującym agregację płytek. Należy rozważyć okresowe monitorowanie czasu krwawienia. Istotne jest również, że stosowanie cylostazolu jest przeciwwskazane u pacjentów otrzymujących jednocześnie co najmniej dwa dodatkowe leki przeciwpłytkowe lub przeciwzakrzepowe.⁷⁸

W badaniu CASTLE (Cilostazol: A Study in Long-term Effects) obserwowano zwiększoną częstość występowania krwotoków podczas jednoczesnego stosowania klopidogrelu, ASA i cylostazolu.⁹¹⁰

Interakcje z lekami przeciwzakrzepowymi

Doustne leki przeciwzakrzepowe, takie jak warfaryna – w badaniu klinicznym z podaniem pojedynczej dawki nie zaobserwowano hamowania metabolizmu warfaryny ani wpływu na parametry krzepliwości (PT, APTT, czas krwawienia). Niemniej jednak, zaleca się ostrożność u pacjentów otrzymujących jednocześnie cylostazol i dowolny inny lek przeciwzakrzepowy. W celu ograniczenia możliwości krwawienia wymagane jest częste monitorowanie.¹¹¹²

Podobnie jak w przypadku innych leków przeciwpłytkowych, leczenie cylostazolem jest przeciwwskazane u pacjentów jednocześnie otrzymujących co najmniej dwa dodatkowe leki przeciwpłytkowe lub przeciwzakrzepowe.¹³¹⁴

Interakcje z inhibitorami enzymu cytochromu P-450 (CYP)

Cylostazol jest w znacznym stopniu metabolizowany przez enzymy cytochromu P-450, szczególnie CYP3A4 i CYP2C19, a w mniejszym stopniu przez CYP1A2. Podczas metabolizmu powstają dwa główne metabolity:¹⁵¹⁶

• Dehydrometabolit – hamuje agregację płytek 4-7 razy silniej niż cylostazol, powstaje głównie w wyniku działania izoenzymu CYP3A4¹⁷¹⁸
• 4′-trans-hydroksymetabolit – wykazuje jedną piątą siły działania cylostazolu, powstaje głównie za pośrednictwem enzymu CYP2C19¹⁹²⁰

Z tego względu, leki hamujące aktywność izoenzymów CYP3A4 (np. niektóre makrolidy, azolowe leki przeciwgrzybicze, inhibitory proteaz) lub CYP2C19 (takie jak inhibitory pompy protonowej) zwiększają całkowitą aktywność farmakologiczną i mogą nasilać niepożądane działania cylostazolu. Dlatego u pacjentów otrzymujących jednocześnie silne inhibitory CYP3A4 lub CYP2C19 zalecana dawka wynosi 50 mg dwa razy na dobę.²¹²²

Interakcje z poszczególnymi inhibitorami CYP:

• Erytromycyna (inhibitor CYP3A4) – podanie cylostazolu z erytromycyną powodowało zwiększenie wartości AUC cylostazolu o 72%, czemu towarzyszyło zwiększenie wartości AUC dehydrometabolitu o 6% i 4′-trans-hydroksymetabolitu o 119%. Całkowita aktywność farmakologiczna cylostazolu podawanego razem z erytromycyną zwiększa się o 34%. Na podstawie tych danych, zalecana dawka cylostazolu podczas jednoczesnego podawania z erytromycyną i podobnymi lekami (np. klarytromycyną) wynosi 50 mg dwa razy na dobę.²³²⁴
• Ketokonazol (inhibitor CYP3A4) – jednoczesne podawanie ketokonazolu i cylostazolu powodowało zwiększenie wartości AUC cylostazolu o 117%, czemu towarzyszyło zmniejszenie wartości AUC dehydrometabolitu o 15% oraz zwiększenie AUC 4′-trans-hydroksymetabolitu o 87%. Całkowita aktywność farmakologiczna cylostazolu podawanego razem z ketokonazolem zwiększa się o 35%. Na podstawie tych danych, zalecana dawka cylostazolu podczas jednoczesnego podawania z ketokonazolem i podobnymi lekami (np. itrakonazolem) wynosi 50 mg dwa razy na dobę.²⁵²⁶
• Diltiazem (słaby inhibitor CYP3A4) – podanie cylostazolu z diltiazemem powodowało zwiększenie wartości AUC cylostazolu o 44%, czemu towarzyszyło zwiększenie wartości AUC dehydrometabolitu o 4% i zwiększenie AUC 4′-trans-hydroksymetabolitu o 43%. Całkowita aktywność farmakologiczna cylostazolu podawanego razem z diltiazemem zwiększa się o 19%. Zgodnie z tymi danymi modyfikacja dawki nie jest konieczna.²⁷²⁸
• Sok grejpfrutowy (inhibitor izoenzymu jelitowego CYP3A4) – podanie pojedynczej dawki 100 mg cylostazolu z 240 ml soku grejpfrutowego nie miało znaczącego wpływu na farmakokinetykę cylostazolu. Zgodnie z tymi danymi modyfikacja dawki nie jest konieczna. Możliwe jest jednak, że większe ilości soku grejpfrutowego będą miały klinicznie istotny wpływ na cylostazol.²⁹³⁰
• Omeprazol (inhibitor CYP2C19) – podanie cylostazolu z omeprazolem zwiększyło wartość AUC cylostazolu o 22%, czemu towarzyszyło zwiększenie wartości AUC dehydrometabolitu o 68% i zmniejszenie AUC 4′-trans-hydroksymetabolitu o 36%. Całkowita aktywność farmakologiczna cylostazolu podawanego razem z omeprazolem zwiększa się o 47%. Na podstawie tych danych, zalecana dawka cylostazolu podczas jednoczesnego podawania z omeprazolem wynosi 50 mg dwa razy na dobę.³¹³²

Interakcje z substratami enzymu cytochromu P-450

Wykazano, że cylostazol zwiększa wartość AUC lowastatyny (czuły substrat dla CYP3A4) i jej beta-hydroksykwasu o 70%. Zaleca się ostrożność podczas jednoczesnego podawania cylostazolu z substratami dla CYP3A4 o wąskim indeksie terapeutycznym (tj. cyzapryd, halofantryna, pimozyd, pochodne alkaloidów sporyszu). Zaleca się również ostrożność podczas jednoczesnego stosowania statyn metabolizowanych przez CYP3A4, np. symwastatyny, atorwastatyny i lowastatyny.³³³⁴

Interakcje z induktorami enzymu cytochromu P-450

Nie przeprowadzono pełnej oceny wpływu induktorów izoenzymów CYP3A4 i CYP2C19 (takich jak karbamazepina, fenytoina, ryfampicyna i ziele dziurawca) na farmakokinetykę cylostazolu. Teoretycznie, jednoczesne stosowanie cylostazolu i induktorów CYP3A4 i CYP2C19 może zmienić działanie przeciwpłytkowe, dlatego podczas skojarzonego leczenia należy prowadzić ścisłe monitorowanie pacjenta.³⁵³⁶

W badaniach klinicznych wykazano, że palenie tytoniu (które indukuje CYP1A2) zmniejszało o 18% stężenie cylostazolu w osoczu krwi.³⁷³⁸

Inne potencjalne interakcje

Zaleca się ostrożność podczas stosowania cylostazolu z jakimkolwiek innym lekiem, który może obniżyć ciśnienie tętnicze ze względu na ryzyko addytywnego działania hipotensyjnego z odruchową tachykardią.³⁹⁴⁰

Interakcje cylostazolu z alkoholem

Interakcje cylostazolu z alkoholem nie zostały szczegółowo przebadane w dostępnych dokumentach źródłowych. Jednakże, biorąc pod uwagę mechanizm działania cylostazolu oraz jego wpływ na układ sercowo-naczyniowy, należy zachować ostrożność przy jednoczesnym spożywaniu alkoholu z następujących powodów:

• Zarówno cylostazol, jak i alkohol mogą wywoływać efekt rozszerzający naczynia krwionośne, co może prowadzić do nasilenia efektu hipotensyjnego (obniżenie ciśnienia tętniczego) i wystąpienia odruchowej tachykardii.⁴¹
• Alkohol może wpływać na metabolizm cylostazolu poprzez enzymy cytochromu P-450, szczególnie CYP2E1, co może teoretycznie modyfikować stężenie leku lub jego metabolitów w osoczu.
• Jednoczesne spożywanie alkoholu może zwiększać ryzyko wystąpienia działań niepożądanych ze strony układu pokarmowego, takich jak nudności, bóle brzucha czy biegunka.

Ze względu na brak szczegółowych danych dotyczących interakcji cylostazolu z alkoholem, zaleca się ostrożność przy spożywaniu alkoholu podczas terapii cylostazolem. Pacjenci powinni skonsultować się z lekarzem odnośnie możliwości spożywania alkoholu podczas leczenia cylostazolem, a w przypadku wystąpienia niepokojących objawów, takich jak zawroty głowy, znaczne obniżenie ciśnienia tętniczego czy tachykardia, należy natychmiast przerwać spożywanie alkoholu i skontaktować się z lekarzem.

Tabela interakcji cylostazolu z innymi substancjami