Właściwości farmakodynamiczne
Cylostazol

Właściwości farmakodynamiczne cylostazolu

Cylostazol to inhibitor agregacji płytek krwi należący do grupy farmakoterapeutycznej leków przeciwzakrzepowych (z wyłączeniem heparyny), oznaczony kodem ATC: B01AC23. Substancja ta jest stosowana głównie w leczeniu chorych z chromaniem przestankowym w przebiegu chorób naczyń obwodowych. Mechanizm działania cylostazolu oraz jego efekty farmakodynamiczne zostały dobrze udokumentowane w szeregu badań klinicznych oraz przedklinicznych.^{1 2 3 4}

Skuteczność kliniczna w chromaniu przestankowym

Skuteczność cylostazolu w poprawie zdolności wysiłkowej u pacjentów z chromaniem przestankowym została udowodniona w dziewięciu badaniach klinicznych z kontrolą placebo, w których łącznie 1634 pacjentów otrzymywało cylostazol. Poprawa była oceniana na podstawie zmian dwóch kluczowych parametrów: bezwzględnego dystansu chromania (ACD – Absolute Claudication Distance, czyli maksymalny odcinek marszu) oraz początkowego dystansu chromania (ICD – Initial Claudication Distance, czyli odległość, którą pacjent jest w stanie przejść bez wystąpienia bólu) w testach na bieżni.^{5 6}

Po 24 tygodniach leczenia cylostazolem w dawce 100 mg podawanej dwa razy na dobę zaobserwowano istotne zwiększenie średnich wartości dystansu:

• ACD (bezwzględny dystans chromania) zwiększył się w zakresie od 60,4 do 129,1 metra
• ICD (początkowy dystans chromania) zwiększył się w zakresie od 47,3 do 93,6 metra

^{7 8 9}

Metaanaliza oparta na ważonej różnicy średnich z tych dziewięciu badań wykazała znaczącą bezwzględną ogólną poprawę od początku badania o 42 metry w zakresie maksymalnego odcinka marszu (ACD) dla cylostazolu w dawce 100 mg dwa razy na dobę w porównaniu z poprawą obserwowaną dla placebo. Odpowiada to względnej poprawie o 100% w stosunku do placebo. Warto zaznaczyć, że działanie cylostazolu wydawało się mniejsze u pacjentów z cukrzycą w porównaniu z pacjentami bez cukrzycy.^{10 11}

Mechanizm działania cylostazolu

Działanie rozszerzające naczynia

W badaniach na zwierzętach udowodniono, że cylostazol wykazuje działanie rozszerzające naczynia krwionośne. Efekt ten został również potwierdzony w niewielkich badaniach klinicznych, w których mierzono przepływ krwi w obrębie stawów skokowych za pomocą pletyzmografii tensometrycznej (typu strain gauge). Ten mechanizm przyczynia się do zwiększenia przepływu krwi w niedokrwionych kończynach.^{12 13 14}

Działanie antyproliferacyjne

Cylostazol wykazuje również działanie antyproliferacyjne in vitro w stosunku do komórek mięśni gładkich zarówno u szczurów, jak i u ludzi. Dodatkowo substancja ta hamuje uwalnianie z płytek krwi czynnika wzrostu pochodzenia płytkowego oraz PF-4 (czynnik płytkowy 4) w płytkach krwi ludzkiej. Te właściwości mogą odgrywać rolę w zapobieganiu procesowi miażdżycowemu i restenozie po zabiegach śródnaczyniowych.^{15 16}

Działanie przeciwpłytkowe

Wyniki badań prowadzonych zarówno na zwierzętach, jak i u ludzi (in vivo oraz ex vivo) wykazały, że cylostazol powoduje odwracalne zahamowanie agregacji płytek krwi. Działanie hamujące jest skuteczne w odniesieniu do szeregu czynników wywołujących agregację, takich jak:

• naprężenie ścinające
• kwas arachidonowy
• kolagen
• ADP
• adrenalina

^{17 18}

U ludzi to przeciwpłytkowe działanie cylostazolu charakteryzuje się określoną dynamiką czasową:

• Efekt hamowania agregacji utrzymuje się do 12 godzin po podaniu
• Po przerwaniu podawania leku przywrócenie prawidłowej agregacji płytek następuje w ciągu 48-96 godzin
• Nie obserwuje się nadmiernej skłonności do agregacji „z odbicia” po odstawieniu leku

^{19 20 21}

Wpływ na profil lipidowy

Cylostazol wywiera korzystny wpływ na profil lipidowy w osoczu krwi. W badaniach klinicznych po 12 tygodniach stosowania cylostazolu w dawce 100 mg dwa razy na dobę obserwowano:

• Zmniejszenie stężenia triglicerydów o 0,33 mmol/l (15%) w porównaniu z placebo
• Zwiększenie stężenia cholesterolu HDL o 0,10 mmol/l (10%) w porównaniu z placebo

^{22 23 24}

Długotrwałe bezpieczeństwo stosowania

Bezpieczeństwo długotrwałego stosowania cylostazolu zostało zweryfikowane w randomizowanym, prowadzonym metodą podwójnie ślepej próby badaniu fazy IV z kontrolą placebo. W badaniu tym oceniano długofalowy wpływ leku, ze szczególnym uwzględnieniem śmiertelności i bezpieczeństwa stosowania. Łącznie 1439 pacjentów z chromaniem przestankowym i bez niewydolności serca otrzymywało cylostazol lub placebo przez okres do trzech lat.^{25 26 27}

Wyniki tego badania pokazały, że przy medianie czasu stosowania leku wynoszącej 18 miesięcy, 36-miesięczny wskaźnik zdarzeń Kaplana-Meiera dla zgonów podczas stosowania cylostazolu wynosił 5,6% (95% przedział ufności 2,8% do 8,4%), a dla placebo 6,8% (95% przedział ufności 1,9% do 11,5%). Dane te potwierdzają, że długotrwałe leczenie cylostazolem nie wzbudza wątpliwości odnośnie bezpieczeństwa stosowania leku.^{28 29 30}