Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Azelastyna

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie stosowania azelastyny

Bezpieczeństwo stosowania azelastyny zostało obszernie przebadane w licznych badaniach przedklinicznych, obejmujących różne aspekty toksyczności, właściwości uczulających, potencjału mutagennego i rakotwórczego oraz wpływu na reprodukcję. Wyniki tych badań dostarczają istotnych informacji o profilu bezpieczeństwa tej substancji.^{1 2}

Toksyczność ostra

W badaniach toksyczności ostrej chlorowodorku azelastyny po podaniu doustnym u dorosłych zwierząt zaobserwowano działanie na ośrodkowy układ nerwowy (OUN), które objawiało się zmniejszeniem ruchliwości spontanicznej, pobudzeniem, drżeniami oraz skurczami. Te efekty występowały przy dawkach od 300 do 1700 razy większych od maksymalnej dawki dobowej dla ludzi, w zależności od gatunku i masy ciała zwierząt. U młodych szczurów podobne objawy neurotoksyczne pojawiały się już po dawkach około 100-krotnie większych od dawki terapeutycznej stosowanej u ludzi.^{3 4}

Toksyczność po podaniu wielokrotnym

W badaniach toksyczności po podaniu wielokrotnym doustnym chlorowodorku azelastyny u szczurów i psów, pierwsze objawy toksyczności obserwowano dopiero po zastosowaniu dawek 75-krotnie przewyższających maksymalną dawkę dobową stosowaną u ludzi.^{5 6}

W szczegółowych badaniach przeprowadzonych na szczurach, którym podawano doustnie dawki 200-krotnie większe od dawki terapeutycznej stosowanej u ludzi (w przeliczeniu na masę ciała), zidentyfikowano narządy docelowe, na które działa azelastyna. Były to:^{7 8}

• Wątroba – zwiększenie aktywności enzymów AspAT, AlAT i fosfatazy zasadowej, zwiększenie masy narządu, hipertrofia i stłuszczenie komórek
• Nerki – zwiększenie stężenia azotu mocznikowego, zwiększenie objętości moczu i zwiększenie wydalania jonów sodowych, potasowych i chlorkowych, jak również zwiększenie masy tego narządu

⁹

Istotne jest, że dawki niepowodujące objawów toksyczności zarówno u młodych, jak i dojrzałych zwierząt były co najmniej 30-krotnie większe od maksymalnej doustnej dawki terapeutycznej u ludzi, co wskazuje na szeroki margines bezpieczeństwa.^{10 11 12}

Badania przy podaniu donosowym

W badaniach podawania donosowego azelastyny przez okres 6 miesięcy szczurom i psom, przy zastosowaniu maksymalnych możliwych dawek (u szczurów – około 130-krotnie, u psów – około 25-krotnie większych od dawek terapeutycznych stosowanych do nosa u ludzi), nie zaobserwowano ani toksycznego działania miejscowego, ani specyficznej toksyczności narządowej. Potwierdza to bezpieczeństwo stosowania azelastyny w formie donosowej.^{13 14 15}

Właściwości uczulające

W badaniach przeprowadzonych na świnkach morskich wykazano, że chlorowodorek azelastyny nie posiada właściwości uczulających. Jest to istotna informacja w kontekście stosowania azelastyny w leczeniu schorzeń alergicznych.^{16 17 18 19 20}

Mutagenność i rakotwórczość

W testach in vivo i in vitro przeprowadzonych na różnych modelach doświadczalnych chlorowodorek azelastyny nie wykazał działania mutagennego. Nie odnotowano również działania rakotwórczego w długoterminowych badaniach przeprowadzonych na myszach i szczurach. Te wyniki potwierdzają brak potencjału genotoksycznego i kancerogennego azelastyny.^{21 22 23 24 25 26}

Toksyczny wpływ na reprodukcję

W badaniach na zwierzętach wykazano, że małe ilości chlorowodorku azelastyny przenikają przez barierę łożyska i do mleka matki. Jest to ważna informacja z punktu widzenia bezpieczeństwa stosowania azelastyny u kobiet w ciąży i karmiących piersią.^{27 28 29}

Teratogenność i embriotoksyczność

Badania embriotoksyczności przeprowadzone na szczurach, myszach i królikach, którym podawano azelastynę doustnie, wykazały objawy działania teratogennego tylko u myszy przy dawce 68,6 mg/kg masy ciała na dobę, podawanej ciężarnym samicom. Najmniejsza dawka doustna wywołująca objawy działania embriotoksycznego u wszystkich trzech gatunków wynosiła 30 mg/kg masy ciała na dobę.^{30 31}

Należy podkreślić, że działanie embriotoksyczne i teratogenne u szczurów, myszy i królików występowało jedynie podczas podawania dawek toksycznych dla matki. Na przykład, u myszy i szczurów obserwowano wady rozwojowe układu kostnego przy dawkach 68,6 mg/kg masy ciała na dobę.^{32 33 34}

W badaniach przeprowadzonych na szczurach, którym podawano do 30 mg/kg masy ciała na dobę doustnie w ostatnim trymestrze ciąży i w okresie laktacji, nie obserwowano zaburzeń rozwojowych płodu, nieprawidłowości w przebiegu porodu ani zaburzeń rozwoju potomstwa, co wskazuje na bezpieczeństwo stosowania w późnej ciąży i w okresie karmienia.^{35 36}

Wpływ na płodność

W jednym z dwóch badań przeprowadzonych na samicach szczurów wystąpiły zaburzenia płodności po podaniu doustnym dawki 3 mg/kg masy ciała na dobę i większej. Jednakże w drugim badaniu nie zaobserwowano wpływu na płodność w dawkach do 30 mg/kg masy ciała na dobę podawanych doustnie.^{37 38}

Badania wykazały również, że azelastyna podawana doustnie samcom i samicom szczurów w dawkach większych niż 3 mg/kg na dobę powodowała zależne od dawki zmniejszenie wskaźnika płodności, jednakże nie stwierdzono żadnych związanych z podawaną substancją zmian w narządach rozrodczych podczas badań toksyczności przewlekłej.^{39 40 41 42}

Badania bezpieczeństwa przy terapii skojarzonej

W przypadku produktów zawierających kombinację azelastyny chlorowodorku i flutykazonu propionianu przeprowadzono dodatkowe badania bezpieczeństwa. Trwające do 90 dni u szczurów i 14 dni u psów badania toksyczności po wielokrotnym podaniu donosowym tej kombinacji nie wykazały żadnych nowych działań niepożądanych w porównaniu z tymi, które obserwowano po zastosowaniu poszczególnych składników produktu.^{43 44 45 46 47 48 49 50}

Podsumowanie profilu bezpieczeństwa azelastyny

Przedkliniczne badania bezpieczeństwa substancji czynnej azelastyna wykazały jej szeroki margines bezpieczeństwa. Działania toksyczne obserwowano dopiero przy dawkach wielokrotnie przewyższających dawki terapeutyczne stosowane u ludzi. Nie wykazano właściwości uczulających, mutagennych ani rakotwórczych azelastyny. Wpływ na reprodukcję i rozwój płodu był obserwowany jedynie przy dawkach toksycznych dla matek. Badania bezpieczeństwa terapii skojarzonej azelastyny z flutykazonem również wykazały korzystny profil bezpieczeństwa. Dane przedkliniczne wskazują na akceptowalny profil bezpieczeństwa azelastyny stosowanej w dawkach terapeutycznych.^{51 52}