Właściwości farmakokinetyczne
Azelastyna

Właściwości farmakokinetyczne azelastyny – charakterystyka ogólna

Azelastyna stanowi substancję czynną o dobrze poznanych właściwościach farmakokinetycznych, która po podaniu doustnym ulega szybkiemu wchłanianiu. Bezwzględna biodostępność azelastyny wynosi około 81%, a spożywane pokarmy nie mają wpływu na proces wchłaniania substancji. Duża objętość dystrybucji wskazuje na preferencyjne rozmieszczanie substancji w kompartmentach obwodowych, szczególnie w płucach, skórze, mięśniach, wątrobie i nerkach, z niewielką ilością substancji docierającej do mózgu.¹²

Stopień wiązania azelastyny z białkami osocza jest stosunkowo niewielki i wynosi 80-90%. Ze względu na niskie stężenia leku w osoczu po podaniu donosowym, możliwość wypierania innych leków jest mało prawdopodobna. Po podaniu doustnym wykazano liniową kinetykę zależną od dawki.³⁴

Biologiczny okres półtrwania azelastyny po podaniu pojedynczej dawki wynosi około 20-25 godzin dla substancji macierzystej i około 45 godzin dla jej głównego, aktywnego terapeutycznie metabolitu N-demetyloazelastyny. Wydalanie substancji odbywa się głównie poprzez kał (około 75%) oraz w mniejszym stopniu z moczem (około 25%).⁵⁶

Farmakokinetyka azelastyny po podaniu donosowym

Po podaniu donosowym wchłanianie azelastyny jest niewielkie, co powoduje, że substancja działa głównie miejscowo. Początek działania występuje szybko, już w ciągu 15 minut po aplikacji, a efekt terapeutyczny utrzymuje się przez około 12 godzin.⁷

U pacjentów z alergicznym zapaleniem błony śluzowej nosa, po wielokrotnym podaniu donosowym azelastyny w dawce dobowej 0,56 mg (jedno rozpylenie do każdego otworu nosowego dwa razy na dobę), stężenie substancji w osoczu w stanie stacjonarnym obserwowane po około dwóch godzinach wynosiło zaledwie 0,65 ng/ml. Tak niskie stężenia systemowe nie wywołują ogólnoustrojowych działań niepożądanych.⁸⁹

W przypadku produktu leczniczego Allergodil SPRINT (1,5 mg/ml), po podaniu dwóch dawek do każdego otworu nosowego (całkowita dawka 0,822 mg), średnia wartość stężenia azelastyny w osoczu (Cₘₐₓ) wyniosła 409 pg/ml u zdrowych osób, a średni stopień ogólnoustrojowej ekspozycji (AUC) wyniósł 9312 pg·h/ml. Średni czas do osiągnięcia Cₘₐₓ (tₘₐₓ) dla tego produktu wynosił 4 godziny.¹⁰

Farmakokinetyka azelastyny w produktach złożonych z flutykazonem

W przypadku produktów zawierających azelastynę w połączeniu z flutykazonem (np. Dymista, Azecort, Allerduo), po podaniu donosowym dwóch dawek do każdego otworu nosowego (548 μg azelastyny chlorowodorku i 200 μg flutykazonu propionianu), średnie maksymalne stężenie azelastyny w osoczu (Cₘₐₓ) wynosiło 194,5±74,4 pg/ml. Średnia całkowita ekspozycja (AUC) na azelastynę w tych produktach wyniosła 4217±2618 pg/ml·h, a mediana czasu do osiągnięcia maksymalnego stężenia (tₘₐₓ) po podaniu pojedynczej dawki była równa 0,5 godziny.¹¹

Co istotne, badania farmakokinetyczne nie wykazały interakcji farmakokinetycznych między chlorowodorkiem azelastyny a flutykazonem propionianem. Poziom ekspozycji ogólnoustrojowej na azelastynę był porównywalny po podaniu produktów złożonych i produktów zawierających jedynie azelastynę w aerozolu do nosa.¹²

Farmakokinetyka azelastyny po podaniu do oka

Podanie azelastyny w postaci kropli do oczu charakteryzuje się minimalną absorpcją ogólnoustrojową. Po wielokrotnym podaniu kropli do oczu zawierających azelastynę w dawce 0,5 mg/ml (jedna kropla do każdego oka, cztery razy na dobę), maksymalne stężenie azelastyny chlorowodorku we krwi było bardzo niskie – równe lub mniejsze niż dolna granica oznaczalności.¹³¹⁴

Metabolizm azelastyny

Azelastyna podlega licznym przemianom metabolicznym w organizmie. Najważniejsze szlaki metaboliczne obejmują:¹⁵

• N-demetylację, prowadzącą do powstania aktywnego metabolitu N-desmetyloazelastyny
• Hydroksylację pierścieni
• Otwarcie pierścienia azepiny w wyniku utlenienia

¹⁶

Metabolizm azelastyny zachodzi przy udziale różnych izoenzymów cytochromu P450, głównie CYP3A4, CYP2D6 i CYP2C19.¹⁷

Charakterystyka dystrybucji azelastyny

Objętość dystrybucji azelastyny jest duża, co wskazuje na preferencyjne przenikanie leku do tkanek obwodowych. Wiązanie z białkami osocza wynosi 80-90%, co jest stosunkowo niewielką wartością. Dzięki szerokiemu indeksowi terapeutycznemu azelastyny, ryzyko wypierania innych leków z wiązań białkowych jest minimalne.¹⁸

Eliminacja azelastyny

Po podaniu pojedynczej dawki azelastyny, okres półtrwania w osoczu w fazie eliminacji wynosi około 20-25 godzin dla substancji macierzystej i około 45 godzin dla jej aktywnego metabolitu N-desmetyloazelastyny. Eliminacja azelastyny zachodzi głównie poprzez wydalanie z kałem, co stanowi około 75% podanej dawki. Pozostała część (około 25%) jest wydalana z moczem.¹⁹²⁰

Charakterystyczną cechą farmakokinetyki azelastyny jest długotrwała obecność niewielkich ilości podanej dawki w kale, co wskazuje na możliwość występowania krążenia wątrobowo-jelitowego tej substancji.²¹

Parametry farmakokinetyczne azelastyny

Poniższa tabela przedstawia kluczowe parametry farmakokinetyczne azelastyny w zależności od drogi podania:

²²²³²⁴

Krążenie wątrobowo-jelitowe

W przypadku azelastyny obserwowane jest zjawisko krążenia wątrobowo-jelitowego, co wyjaśnia długotrwałą obecność niewielkich stężeń substancji w kale. Ten mechanizm może przyczyniać się do wydłużonego czasu działania substancji oraz do utrzymywania się jej skuteczności terapeutycznej.²⁵

Czas rozpoczęcia i utrzymywania się działania

Azelastyna charakteryzuje się szybkim początkiem działania – efekt terapeutyczny pojawia się już w ciągu 15 minut po podaniu donosowym i utrzymuje się przez około 12 godzin. Ta cecha farmakokinetyczna jest szczególnie korzystna w leczeniu doraźnym objawów alergicznego zapalenia błony śluzowej nosa.²⁶

Przedłużony czas działania azelastyny, związany z obecnością aktywnego metabolitu N-desmetyloazelastyny (o okresie półtrwania około 45 godzin), pozwala na skuteczne kontrolowanie objawów alergicznych przy stosowaniu leku dwa razy na dobę.²⁷