Specjalne ostrzeżenia
Zahron Combi

Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania produktu Zahron Combi

Podczas stosowania produktu Zahron Combi (zawierającego rozuwastatynę i amlodypinę) należy mieć na uwadze szereg specjalnych ostrzeżeń i środków ostrożności, które wynikają z właściwości farmakologicznych obu substancji czynnych oraz możliwych konsekwencji zdrowotnych ich stosowania.¹

Wpływ na nerki

U pacjentów leczonych dużymi dawkami rozuwastatyny, szczególnie 40 mg, obserwowano białkomocz pochodzenia kanalikowego, wykrywany za pomocą testu paskowego. Zjawisko to ma zwykle charakter okresowy lub przemijający i nie wykazano, aby prognozowało rozwój ostrej lub postępującej choroby nerek. Należy jednak odnotować, że po wprowadzeniu do obrotu ciężkie działania niepożądane związane z nerkami zgłaszane są częściej po zastosowaniu dawki 40 mg.²

Z uwagi na zawartość rozuwastatyny, stosowanie produktu leczniczego Zahron Combi u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek jest przeciwwskazane dla wszystkich dawek. Natomiast w przypadku amlodypiny, u pacjentów z niewydolnością nerek można stosować zwykłe dawkowanie, ponieważ zmiany stężenia amlodypiny w osoczu nie zależą od stopnia niewydolności nerek. Warto zaznaczyć, że amlodypiny nie można usunąć za pomocą dializy.³

Wpływ na mięśnie szkieletowe

U pacjentów leczonych rozuwastatyną, niezależnie od dawki, a szczególnie przy dawkach powyżej 20 mg, zgłaszano efekty oddziaływania na mięśnie szkieletowe, takie jak ból mięśni, miopatia i rzadko rabdomioliza. Odnotowano również bardzo rzadkie przypadki rabdomiolizy podczas stosowania ezetymibu w skojarzeniu z inhibitorami reduktazy HMG-CoA. Nie można wykluczyć interakcji farmakodynamicznej, dlatego należy zachować ostrożność w przypadku jednoczesnego stosowania tych leków.⁴

Oznaczanie aktywności kinazy kreatynowej

Nie należy oznaczać aktywności kinazy kreatynowej (CK) po męczącym wysiłku fizycznym lub gdy istnieje inna alternatywna przyczyna podwyższenia aktywności CK, ponieważ może to utrudniać interpretację wyników. Jeżeli początkowa aktywność CK jest znacząco podwyższona (ponad pięciokrotnie przekracza górną granicę normy – GGN), należy powtórzyć pomiar w ciągu 5-7 dni w celu potwierdzenia wyników. Jeśli powtórne badanie potwierdzi, że wyjściowa aktywność CK ponad pięciokrotnie przekracza GGN, nie należy rozpoczynać leczenia.⁵

Postępowanie przed i podczas leczenia

Przed rozpoczęciem leczenia produktem Zahron Combi należy zachować szczególną ostrożność u pacjentów, u których występują czynniki sprzyjające rozwojowi miopatii lub rabdomiolizy po zastosowaniu rozuwastatyny. Do tych czynników zalicza się:⁶

• zaburzenia czynności nerek
• niedoczynność tarczycy
• dziedziczne choroby układu mięśniowego w wywiadzie pacjenta lub w wywiadzie rodzinnym
• działanie toksyczne na mięśnie podczas wcześniejszego leczenia innym inhibitorem reduktazy HMG-CoA lub fibratem
• nadużywanie alkoholu
• wiek powyżej 70 lat
• sytuacje, w których może wystąpić zwiększenie stężenia leku w osoczu
• jednoczesne stosowanie fibratów

U tych pacjentów należy dokładnie rozważyć ryzyko względem potencjalnych korzyści wynikających z leczenia. Zalecana jest kontrola stanu klinicznego pacjenta.⁷

Podczas leczenia pacjentom należy zalecić niezwłoczne zgłaszanie bólów mięśniowych, osłabienia siły mięśniowej lub skurczy niewiadomego pochodzenia, szczególnie jeśli towarzyszy im złe samopoczucie lub gorączka. U tych pacjentów należy oznaczyć aktywność CK. Leczenie należy przerwać, jeśli:⁸

• aktywność CK jest znacząco zwiększona (>5 x GGN) lub
• objawy mięśniowe są znacznie nasilone i powodują dyskomfort w życiu codziennym (nawet jeśli aktywność CK jest <5 x GGN)

Jeśli objawy ustąpią i aktywność CK powróci do normy, można rozważyć ponowne wprowadzenie rozuwastatyny lub innego inhibitora reduktazy HMG-CoA w najmniejszej dawce i pod ścisłą kontrolą. Rutynowe kontrolowanie aktywności CK u pacjentów bez objawów nie jest konieczne.^{5 x GGN) lub jeśli objawy mięśniowe są znacznie nasilone i powodują dyskomfort w życiu codziennym (nawet jeśli aktywność CK jest 9}

Zgłaszano bardzo rzadkie przypadki wystąpienia immunozależnej miopatii martwiczej (IMNM) w trakcie leczenia statynami lub po jego zakończeniu. Cechy kliniczne IMNM to utrzymujące się osłabienie mięśni proksymalnych oraz zwiększona aktywność kinazy kreatynowej w surowicy, utrzymująca się mimo przerwania leczenia statynami.¹⁰

Stosowanie z innymi lekami – istotne interakcje

W badaniach klinicznych nie wykazano nasilonego wpływu na mięśnie szkieletowe przy jednoczesnym stosowaniu rozuwastatyny z innymi lekami. Jednakże obserwowano zwiększoną częstość zapalenia mięśni i miopatii u pacjentów otrzymujących inne inhibitory reduktazy HMG-CoA jednocześnie z:¹¹

• pochodnymi kwasu fibrynowego, w tym gemfibrozylem
• cyklosporyną
• kwasem nikotynowym
• azolowymi lekami przeciwgrzybiczymi
• inhibitorami proteaz
• antybiotykami makrolidowymi

Gemfibrozyl podawany jednocześnie z niektórymi inhibitorami reduktazy HMG-CoA zwiększa ryzyko miopatii. Dlatego nie zaleca się skojarzonego stosowania produktów zawierających rozuwastatynę/amlodypinę i gemfibrozylu. Należy starannie rozważyć korzyści płynące z dalszych zmian stężenia lipidów w wyniku skojarzonego stosowania produktu leczniczego Zahron Combi i fibratów lub niacyny wobec możliwego ryzyka związanego z takim leczeniem.¹²

Stosowanie z kwasem fusydowym

Produktu leczniczego Zahron Combi nie wolno stosować jednocześnie z kwasem fusydowym podawanym ogólnoustrojowo, jak również w ciągu 7 dni po zakończeniu przyjmowania kwasu fusydowego. U pacjentów, u których ogólnoustrojowe stosowanie kwasu fusydowego uważa się za konieczne, leczenie statynami należy przerwać na czas przyjmowania kwasu fusydowego. Zgłaszano przypadki rabdomiolizy (także śmiertelne) u pacjentów otrzymujących tego typu leczenie skojarzone.¹³

Pacjentowi należy zalecić, aby w razie wystąpienia jakichkolwiek objawów osłabienia, bólu lub tkliwości mięśni, niezwłocznie zgłosił się do lekarza. Leczenie statynami można wznowić po upływie siedmiu dni od daty podania ostatniej dawki kwasu fusydowego. W wyjątkowych okolicznościach, gdy konieczne jest przedłużone podawanie ogólnoustrojowo kwasu fusydowego, np. w leczeniu ciężkich zakażeń, jednoczesne stosowanie produktu leczniczego Zahron Combi i kwasu fusydowego można rozważyć wyłącznie w przypadkach indywidualnych, pod ścisłym nadzorem lekarza.¹⁴

Przeciwwskazania i stany kliniczne wymagające ostrożności

Produktu leczniczego Zahron Combi nie należy stosować u pacjentów, u których występuje ostry, ciężki stan, wskazujący na miopatię lub sprzyjający rozwojowi niewydolności nerek w wyniku rabdomiolizy, taki jak:¹⁵

• posocznica
• niedociśnienie tętnicze
• duży zabieg chirurgiczny
• uraz
• ciężkie zaburzenia metaboliczne, hormonalne i elektrolitowe
• niekontrolowane napady drgawek

Wpływ na wątrobę

Podobnie jak w przypadku innych inhibitorów reduktazy HMG-CoA, należy zachować ostrożność stosując produkt leczniczy Zahron Combi u pacjentów spożywających nadmierne ilości alkoholu i/lub u pacjentów z chorobą wątroby w wywiadzie. Zaleca się wykonanie prób czynnościowych wątroby przed rozpoczęciem leczenia rozuwastatyną oraz po 3 miesiącach od jego rozpoczęcia. Zahron Combi należy odstawić lub zmniejszyć dawkę rozuwastatyny, jeśli aktywność aminotransferaz w surowicy jest większa niż 3 x GGN.¹⁶

U pacjentów z wtórną hipercholesterolemią spowodowaną niedoczynnością tarczycy lub zespołem nerczycowym, przed rozpoczęciem stosowania produktu leczniczego Zahron Combi należy leczyć chorobę podstawową.¹⁷

Okres półtrwania amlodypiny ulega wydłużeniu, a wartości AUC są większe u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby. Nie ustalono szczegółowych zaleceń dotyczących dawkowania. Stosowanie amlodypiny należy zatem rozpocząć od najmniejszych zalecanych dawek, zachowując ostrożność zarówno w początkowej fazie leczenia, jak i podczas zwiększania dawki. U pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby może być konieczne powolne dostosowanie dawki i uważne monitorowanie.¹⁸

Różnice etniczne

Badania farmakokinetyczne wykazały zwiększoną ekspozycję na rozuwastatynę u osób pochodzenia azjatyckiego w porównaniu z rasą kaukaską, co należy uwzględnić podczas leczenia.¹⁹

Inhibitory proteaz

U pacjentów otrzymujących rozuwastatynę jednocześnie z różnymi inhibitorami proteazy w skojarzeniu z rytonawirem, obserwowano zwiększenie ekspozycji ogólnoustrojowej na rozuwastatynę. Należy rozważyć zarówno korzyści ze zmniejszenia stężenia lipidów u pacjentów z HIV leczonych inhibitorami proteazy, jak i możliwość zwiększenia stężenia rozuwastatyny w osoczu, szczególnie na początku leczenia i podczas zwiększania dawki. Nie zaleca się jednoczesnego stosowania z inhibitorami proteazy bez odpowiedniego dostosowania dawki rozuwastatyny.²⁰

Śródmiąższowa choroba płuc

Podczas stosowania niektórych statyn, zwłaszcza długotrwałego, opisywano pojedyncze przypadki śródmiąższowej choroby płuc. Objawy mogą obejmować:²¹

• duszność
• suchy kaszel
• pogorszenie ogólnego stanu (zmęczenie, zmniejszenie masy ciała i gorączka)

W przypadku podejrzenia rozwoju śródmiąższowej choroby płuc u pacjenta, należy zakończyć leczenie statyną.²²

Cukrzyca

Wyniki badań wskazują, że statyny jako grupa leków mogą zwiększać stężenie glukozy we krwi, a u niektórych pacjentów z wysokim ryzykiem rozwoju cukrzycy mogą wywoływać hiperglikemię wymagającą leczenia przeciwcukrzycowego. Ryzyko to jest jednak zrównoważone przez zmniejszenie ryzyka naczyniowego, dlatego nie powinno być powodem do przerwania leczenia statynami.²³

Pacjenci z grupy ryzyka (glikemia na czczo 5,6 do 6,9 mmol/l, BMI >30 kg/m², zwiększone stężenie triglicerydów, nadciśnienie) powinni podlegać ocenie klinicznej i biochemicznej, zgodnie z krajowymi wytycznymi. W badaniu JUPITER ogólna częstość cukrzycy wynosiła 2,8% u pacjentów leczonych rozuwastatyną i 2,3% w grupie placebo, przeważnie u pacjentów ze stężeniem glukozy na czczo od 5,6 do 6,9 mmol/l.^{30 kg/m2, zwiększone stężenie triglicerydów, nadciśnienie) powinni podlegać ocenie klinicznej i biochemicznej, zgodnie z krajowymi wytycznymi. W badaniu JUPITER ogólna częstość cukrzycy wynosiła 2,8% u pacjentów leczonych rozuwastatyną i 2,3% w grupie placebo, przeważnie u pacjentów ze stężeniem glukozy na czczo od 5,6 do 6,9 mmol/l).”>24}

Przełom nadciśnieniowy

Nie ustalono bezpieczeństwa i skuteczności stosowania amlodypiny w leczeniu przełomu nadciśnieniowego.²⁵

Niewydolność serca

Ze względu na zawartość amlodypiny, należy zachować ostrożność lecząc pacjentów z niewydolnością serca. W długoterminowych badaniach kontrolowanych placebo, z udziałem pacjentów z ciężką niewydolnością serca klasy III i IV wg NYHA, w grupie otrzymującej amlodypinę występowało więcej przypadków obrzęku płuc niż w grupie przyjmującej placebo. Należy zachować ostrożność stosując antagonistów wapnia, w tym amlodypinę, u pacjentów z zastoinową niewydolnością serca, ponieważ mogą one zwiększać ryzyko wystąpienia w przyszłości incydentów sercowo-naczyniowych oraz zgonu.²⁶